![Die Orchidee symbolisiert das NET-Homodimer, wobei die weißen Blütenblätter NET-Monomere und die gelbe Lippe in der Mitte Cholesterin- und Lipidmoleküle darstellen. Ein auf der Blüte sitzender Schmetterling stellt ein gezielt wirkendes Medikament dar, dessen Flügel mit chemischen Strukturen von Antidepressiva verziert sind. Bildnachweis: LI Zihao Studie entschlüsselt Dimerisierung und Erkennung von Antidepressiva am Noradrenalintransporter](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2024/study-decodes-dimeriza.jpg)
Die Orchidee symbolisiert das NET-Homodimer, wobei die weißen Blütenblätter NET-Monomere und die gelbe Lippe in der Mitte Cholesterin- und Lipidmoleküle darstellen. Ein auf der Blüte sitzender Schmetterling stellt ein gezielt wirkendes Medikament dar, dessen Flügel mit chemischen Strukturen von Antidepressiva verziert sind. Bildnachweis: LI Zihao
Der Noradrenalintransporter, auch Noradrenalintransporter (NET) genannt, gehört zur Familie der Monoamintransporter (MAT), zu der auch der Serotonintransporter (SERT) und der Dopamintransporter (DAT) gehören. Diese Transporter regulieren gemeinsam die Neurotransmitterkonzentrationen an Synapsen und halten das Neurotransmittergleichgewicht im Körper aufrecht.
MATs sind Hauptziele von Psychostimulanzien und Antidepressiva, und eine abnormale NET-Funktion steht in engem Zusammenhang mit neuropsychiatrischen Störungen wie der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS).
Die MAT-Funktion wird durch Cholesterin- und Lipid-vermittelte Oligomerisierung reguliert. Es wurde festgestellt, dass NET und SERT mit cholesterinreichen Regionen im Gehirngewebe und in transfizierten Zelllinien assoziiert sind.
Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) fördert die NET-Dimerisierung und reguliert den Substratausfluss. Begrenzte Strukturinformationen haben jedoch das Verständnis der genauen Bindungsmuster von NET mit Substraten und Antidepressiva, der Mechanismen der selektiven Antidepressivum-Erkennung durch drei MAT-Subtypen und der genauen Mechanismen, durch die Cholesterin und Lipide die Funktion von NET und seinen Oligomerisierungsprozess regulieren, erschwert.
In einer Studie veröffentlicht in NaturEin Forschungsteam unter der Leitung von Eric H.
Die erhaltenen Strukturen, die ersten hochauflösenden Strukturen des menschlichen Wildtyp-NET in voller Länge, umfassten die okkludierte Konformation, die an das Noradrenalin (NE)-Substrat gebunden war, den Apo-Zustand ohne gebundenes Substrat und die gebundenen, nach außen offenen Konformationen mit sechs Antidepressiva (Nisoxetin, Amitriptylin, Maprotilin, Nomifensin, Tomoxetin und Nefopam) mit Auflösungen im Bereich von 2,9 bis 3,4 Angström.
Basierend auf diesen hochauflösenden Strukturen zeigten die Forscher, dass NET an der Grenzfläche ein Cholesterin-Lipid-vermitteltes Homodimer bildet, was einen neuartigen Mechanismus der Transporter-Dimerisierung darstellt. Sie zeigten auch, wie das native Substrat Noradrenalin in der zentralen Tasche des NET bindet. Darüber hinaus zeigten sie, dass Strukturen, die sechs verschiedene Antidepressiva enthalten, überlappende, aber unterschiedliche Bindungsmodi aufweisen, was eine Subtypselektivität gegenüber anderen Monoamintransportern verleiht.
Indem diese Erkenntnisse das Verständnis der Struktur, Regulation und Hemmung von NET erheblich verbessern, werden sie die Entwicklung strukturbasierter Antidepressiva und Therapien für neuropsychiatrische Erkrankungen erleichtern.
Erkenntnisse über die einzigartige NET-Homodimer-Schnittstelle und die cholesterinabhängige Regulierung sind für die Membranprotein- und Transporterdomänen von Interesse und liefern einen Hinweis auf das „Lipid-Raft“-Modell der Zellmembran.
Mehr Informationen:
Heng Zhang et al., Dimerisierung und Erkennung von Antidepressiva auf der Ebene des Noradrenalintransporters, Natur (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07437-6
Zur Verfügung gestellt von der Chinesischen Akademie der Wissenschaften
Zitat: Studie entschlüsselt die Dimerisierung und Erkennung von Antidepressiva am Noradrenaline-Transporter (21. Mai 2024), abgerufen am 21. Mai 2024 von https://phys.org/news/2024-05-decodes-dimerization-antidepressant-recognition-noradrenaline.html
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