Laut einer neuen Studie, die ein klareres Bild eines Gens zeichnet, von dem seit langem bekannt ist, dass es mit der häufigen Form der Demenz zusammenhängt, ist die Alzheimer-Krankheit möglicherweise häufiger erblich bedingt als bisher angenommen.
Die Autoren der Studie, die am Montag in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht wurde, sagen, dass es sich sogar um eine eigenständige, erbliche Form der Krankheit handeln könnte und dass möglicherweise andere Screening- und Behandlungsansätze erforderlich seien.
Bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit erkennen Forscher familiäre Formen der Krankheit und sporadische Fälle. Es wird angenommen, dass die meisten Fälle sporadisch auftreten und sich erst später im Leben entwickeln. Familiäre Formen, die durch Mutationen in einem von drei Genen verursacht werden, treten tendenziell früher auf und sind bekanntermaßen selten. Sie machen etwa 2 % aller Alzheimer-Diagnosen oder etwa 1 von 50 Fällen aus.
Nach dem neuen Paradigma würde jeder sechste Fall der Alzheimer-Krankheit als erblich oder familiär bedingt gelten.
Den Forschern zufolge ist diese veränderte Einschätzung des erblichen Risikos auf ein besseres Verständnis der Rolle eines vierten Gens zurückzuführen, das die Vorlagen trägt, die für die Herstellung eines Lipid-tragenden Proteins namens Apolipoprotein E, bekannt als APOE, erforderlich sind. APOE transportiert Cholesterin durch den Körper und das Gehirn und spielt vermutlich eine Rolle bei der Ablagerung oder Entfernung klebriger Beta-Amyloid-Plaques, die eines der Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit sind.
Es gibt drei Arten von APOE-Genen, die eine Person tragen kann. Eines namens APOE2 soll vor der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit schützen. Es wird angenommen, dass APOE3 ein neutrales Krankheitsrisiko mit sich bringt. APOE4 hingegen ist eine schlechte Nachricht. Es ist seit langem bekannt, dass Menschen mit mindestens einer Kopie des APOE4-Gens ein hohes Risiko haben, an Alzheimer zu erkranken, während Menschen mit zwei Kopien ein noch höheres Risiko hatten.
Heute sagen Forscher, dass APOE4 nicht nur als Risikofaktor, sondern vielmehr als eine vererbte Form der Krankheit anerkannt werden sollte, was praktisch garantiert, dass eine Person, die zwei Kopien hat, die mit der Alzheimer-Krankheit verbundenen biologischen Veränderungen in ihrem Gehirn erfährt .
Verständnis der Rolle des Gens bei der Alzheimer-Krankheit
In der neuen Studie verglichen spanische und amerikanische Forscher in klinischen Studien Menschen mit zwei Kopien des APOE4-Gens mit Menschen mit anderen Formen des APOE-Gens.
Sie verglichen auch Menschen mit zwei Kopien von APOE4 mit Menschen mit anderen vererbten Formen der Krankheit: der autosomal-dominanten früh einsetzenden Alzheimer-Krankheit (ADAD) und der mit dem Down-Syndrom verbundenen Alzheimer-Krankheit (DSAD). Die Studie umfasste Daten von fast 3.300 Gehirnen, die im National Alzheimer’s Coordinating Center gespeichert sind, sowie Daten von weiteren 10.000 Personen, die an fünf verschiedenen klinischen Studien teilgenommen haben.
Menschen mit zwei Kopien des APOE4-Gens entwickelten nicht nur viel häufiger die biologischen Veränderungen, die zur Alzheimer-Krankheit führen, wie Menschen mit anderen genetischen Formen der Krankheit, sondern sie waren sich der Diagnose auch fast sicher: fast 95 % der Menschen in Studien mit zwei Kopien des APOE4-Gens zeigten die Biologie der Alzheimer-Krankheit im Alter von 82 Jahren.
Die Studienautoren sagen, dass APOE4 zwar zuverlässig die mit der Krankheit verbundenen biologischen Veränderungen (die Bildung von Beta-Amyloid-Plaques im Gehirn) verursacht, das Vorhandensein einer oder zwei Kopien dieses Gens jedoch nicht dazu führt, dass es dennoch zu einem kognitiven Verfall kommt. In seltenen Fällen kann es vorkommen, dass Menschen APOE4 haben und viel Beta-Amyloid im Gehirn haben, aber keine Symptome haben, was möglicherweise auf andere genetische oder umweltbedingte Faktoren zurückzuführen ist, die gleichzeitig ihr Gehirn schützen.. In dem großen Datensatz von fast 3.300 Gehirnen, der vom National Alzheimer’s Coordinating Center verwaltet wird, wiesen beispielsweise 273 Personen zwei Kopien des APOE4-Gens auf und 240 oder 88 Prozent litten an Demenz.
Wenn Menschen mit zwei Kopien von APOE4 Symptome haben, neigen sie dazu, diese früher zu entwickeln als andere. Im Durchschnitt erkrankten sie etwa zehn Jahre früher – etwa im Alter von 65 Jahren – an Alzheimer als Menschen mit anderen Formen des APOE-Gens. Die Forscher fanden außerdem heraus, dass die Ansammlung von Beta-Amyloid und Tau in ihren Gehirnen fast dem gleichen Verlauf folgte wie bei Menschen mit anderen vererbten Formen der Krankheit. Ihre Krankheit war früher im Leben schwerwiegender.
Über alle erblichen Formen der Krankheit hinweg „gibt es verblüffende Ähnlichkeiten in der Art und Weise, wie die Krankheit fortschreitet und welche Symptome sie zeigt“, sagte der Hauptautor der Studie, Dr. Juan Fortea, ein Neurologe und Direktor der Gedächtnisabteilung der Abteilung für Neurologie. im Krankenhaus Santa Creu i Sant Pau in Barcelona, Spanien, während einer Pressekonferenz.
Fortea und seine Co-Autoren argumentieren, dass aus diesen Gründen das Vorhandensein von zwei Kopien des APOE4-Gens als genetische Form der Krankheit und nicht nur als Risiko betrachtet werden sollte.
Dr. Charles Bernick, stellvertretender medizinischer Direktor des Lou Ruvo Center for Brain Health an der Cleveland Clinic, sagte, die Studie sei wichtig, weil sie wirklich zeige, wie wirkungsvoll zwei Kopien des APOE4-Gens seien.
„Es löst wirklich einen Krankheitsprozess aus“, sagte Bernick, der nicht an der Studie beteiligt war.
Verändertes Verständnis genetischer Risiken
Die Stärke der Rolle von APOE4 bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit wurde nach Ansicht der Forscher nicht früher erkannt, da APOE4 auch eine wichtige Rolle für die Herzgesundheit spielt, und sie glauben, dass viele Menschen mit beiden Kopien des Gens wahrscheinlich vor der Entwicklung an kardiovaskulären Ursachen starben . Alzheimer. Frühere Studien haben geschätzt, dass 30 bis 35 Prozent der Menschen mit zwei Kopien des APOE4-Gens eine leichte kognitive Beeinträchtigung oder Demenz entwickeln.
Die Forscher behaupten, auch einen Dosis-Gen-Effekt entdeckt zu haben. Obwohl zwei Kopien von APOE4 garantierten, dass eine Person Beta-Amyloid und Tau in ihrem Gehirn anhäufen würde, erhöhte der Besitz von nur einer Kopie des Gens auch das Risiko einer Person – jedoch nicht so stark wie der Besitz von zwei Kopien dieses Gens.
Dies würde bedeuten, dass das APOE4-Gen semi-dominant ist, sagte Fortea. Andere Krankheiten, bei denen Gene eine Halbdominanz aufweisen, sind Sichelzellenanämie und hoher Cholesterinspiegel. Bei der Sichelzellenanämie verursachen beispielsweise zwei Kopien des Gens die Sichelzellenanämie, eine Kopie jedoch das Sichelzellanämie-Merkmal. Menschen mit Sichelzellenanämie haben in der Regel keine Symptome, aber bei anstrengender körperlicher Betätigung kann es wahrscheinlicher sein, dass sie einen Hitzschlag oder einen Muskelabbau erleiden, und unter bestimmten Bedingungen können sie auch Schmerzattacken verspüren.
Die Einstufung von APOE4 als vererbte Form der Krankheit hat große Auswirkungen. Erstens würde es bedeuten, dass ein viel größerer Anteil der Alzheimer-Fälle durch Gene verursacht wird als bisher angenommen.
Vor APOE4 waren die einzigen genetischen Veränderungen, die als Auslöser der Alzheimer-Krankheit erkannt wurden, mit früh einsetzenden Formen der Krankheit und dem Down-Syndrom verbunden. Sie machten etwa 2 % der Alzheimer-Fälle aus, also etwa 1 von 50.
Menschen mit zwei Kopien des APOE4-Gens machen etwa 15 % der Menschen aus, bei denen die Alzheimer-Krankheit diagnostiziert wurde, oder 1 von 7 Fällen der Krankheit.
Etwa 2 % der Allgemeinbevölkerung tragen zwei Kopien des APOE4-Gens, was es zu einer der häufigsten Erbkrankheiten macht.
Gentests werden derzeit nicht empfohlen
Es wird wahrscheinlich auch die Art und Weise verändern, wie Menschen mit dem APOE4-Gen diagnostiziert und behandelt werden.
Es stehen Tests zur Bestimmung des APOE4-Status einer Person zur Verfügung, diese werden jedoch nicht als Teil der Routinediagnose empfohlen. Das müsse sich möglicherweise ändern, sagten die Studienautoren.
„Der Konsens und die Richtlinien empfehlen jetzt keinen Test auf APOE4, da man sich einig war, dass dies der Diagnose nicht hilft“, sagte Fortea.
Der APOE-Test wird für Patienten empfohlen, die auf die Einnahme neuer Anti-Amyloid-Medikamente wie Lecanemab untersucht werden.
Da bei Alzheimer-Patienten mit zwei Kopien des APOE4-Gens ein höheres Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen wie Hirnschwellungen durch neue Anti-Amyloid-Medikamente besteht, haben einige Behandlungszentren beschlossen, diese Medikamente nicht anzubieten, sagte Studienautorin Dr. Reisa Sperling, Direktorin der Studie Forschungs- und Behandlungszentrum für Alzheimer-Krankheit am Brigham and Women’s Hospital.
„Angesichts dieser Daten halte ich das für sehr problematisch“, sagte sie und wies darauf hin, dass es wichtig sei, zu untersuchen, ob es möglich sei, sicherere Dosierungen oder Behandlungen für diese Patientengruppe zu finden.
„Für mich bedeutet das nur, dass wir sie früher behandeln müssen“, sagte Sperling, „und diese Forschung legt wirklich nahe, dass wir sie ziemlich früh, in einem jüngeren Alter und in einem früheren Stadium der Pathologie behandeln sollten, weil wir wissen, dass sie es sind.“ krank.” Es ist sehr, sehr wahrscheinlich, dass dies schnell zu einer Wertminderung führen wird.
Dr. Sterling Johnson, der das Wisconsin Registry for Alzheimer’s Prevention an der University of Wisconsin leitet, sagte, es sei sehr wichtig, dass klinische Studien damit beginnen, den APOE4-Status der Teilnehmer zu berücksichtigen.
„Möglicherweise müssen wir sie in unseren Forschungsarbeiten als separate Gruppe behandeln, damit wir den Zusammenhang zwischen Amyloid und Tau und den Symptomen bei Menschen mit zwei Kopien des APOE4-Gens wirklich verstehen können“, d. h. auf eine Weise, die wir nicht haben noch erlebt. „Das ist uns schon früher gelungen“, sagte Johnson, der auch Autor der Studie war, während der Pressekonferenz.
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