Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Bewegungsstörung, die unvermindert fortschreitet. Dadurch wird die Funktionsfähigkeit einer Person allmählich beeinträchtigt, bis sie schließlich bewegungsunfähig wird und häufig eine Demenz entwickelt. Allein in den Vereinigten Staaten leiden mehr als eine Million Menschen an der Parkinson-Krankheit, und sowohl die Neuerkrankungen als auch die Gesamtzahl der Fälle nehmen stetig zu.
Derzeit gibt es keine Behandlung, um die Parkinson-Krankheit zu verlangsamen oder zu stoppen. Verfügbare Medikamente verlangsamen das Fortschreiten der Krankheit nicht und können nur bestimmte Symptome behandeln. Allerdings verlieren Medikamente, die im frühen Krankheitsstadium wirken, wie etwa Levodopa, typischerweise mit der Zeit ihre Wirkung und erfordern höhere Dosen, die zu behindernden Nebenwirkungen führen können. Ohne Verständnis der grundlegenden molekularen Ursache der Parkinson-Krankheit ist es unwahrscheinlich, dass Forscher ein Medikament entwickeln können, das verhindert, dass sich die Krankheit bei Patienten stetig verschlimmert.
Viele Faktoren können zur Entwicklung der Parkinson-Krankheit beitragen, sowohl umweltbedingte als auch genetische. Bis vor kurzem waren die zugrunde liegenden genetischen Ursachen der Krankheit unbekannt. Die meisten Fälle der Parkinson-Krankheit sind nicht erblich, sondern treten sporadisch auf, und frühe Studien legten nahe, dass eine genetische Ursache unwahrscheinlich ist.
Allerdings hat alles in der Biologie eine genetische Grundlage. Als Genetiker und molekularer Neurowissenschaftler habe ich meine Karriere der Vorhersage und Prävention der Parkinson-Krankheit gewidmet. In unserer kürzlich veröffentlichten Forschung entdeckten mein Team und ich eine neue genetische Variante im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit, die Aufschluss über den evolutionären Ursprung mehrerer Formen des familiären Parkinsonismus gibt und die Tür zu einem besseren Verständnis und einer besseren Behandlung der Krankheit öffnet.
Genetische Verbindungen und Assoziationen
Mitte der 1990er Jahre begannen Forscher zu untersuchen, ob genetische Unterschiede zwischen Menschen mit und ohne Parkinson dabei helfen könnten, bestimmte Gene oder genetische Varianten zu identifizieren, die die Krankheit verursachen. Im Allgemeinen verwenden ich und andere Genetiker zwei Ansätze, um das genetische Modell der Parkinson-Krankheit abzubilden: Verknüpfungsanalyse und Assoziationsstudien.
Die Verknüpfungsanalyse konzentriert sich auf seltene Familien, in denen Parkinsonismus oder neurologische Erkrankungen mit Parkinson-ähnlichen Symptomen vererbt werden. Diese Technik sucht nach Fällen, in denen eine pathogene Version des Gens und die Parkinson-Krankheit offenbar bei derselben Person übertragen werden. Dazu sind Informationen über Ihren Stammbaum, klinische Daten und DNA-Proben erforderlich. Um neue genetische Entdeckungen zu beschleunigen, sind relativ wenige Familien erforderlich, beispielsweise solche mit mehr als zwei lebenden, betroffenen Eltern, die zur Teilnahme bereit sind.
Der „Zusammenhang“ zwischen einer pathogenen genetischen Variante und der Entwicklung der Krankheit ist so wichtig, dass er als Grundlage für eine Diagnose dienen kann. Es ist auch zur Grundlage vieler Labormodelle geworden, mit denen die Folgen genetischer Dysfunktion und deren Behebung untersucht werden. Verknüpfungsstudien, wie die von meinem Team und mir veröffentlichte, haben krankheitsverursachende Mutationen in mehr als 20 Genen identifiziert. Bemerkenswert ist, dass viele Patienten aus Familien mit Parkinson-Krankheit Symptome aufweisen, die nicht von einer typischen spät einsetzenden Parkinson-Krankheit zu unterscheiden sind. Allerdings ist die Ursache des erblichen Parkinsonismus, der normalerweise Menschen mit frühem Krankheitsausbruch betrifft, möglicherweise nicht die Ursache der Parkinson-Krankheit in der Allgemeinbevölkerung.
Im Gegensatz dazu vergleichen genomweite Assoziationsstudien (GWAS) die genetischen Daten von Parkinson-Patienten mit denen nicht verwandter Personen gleichen Alters, Geschlechts und derselben ethnischen Zugehörigkeit, die nicht von der Krankheit betroffen sind. Typischerweise geht es dabei um die Beurteilung der Häufigkeit des Auftretens von mehr als 2 Millionen gemeinsamen genetischen Varianten in den beiden Gruppen. Da diese Studien die Analyse so vieler genetischer Varianten erfordern, müssen Forscher klinische Daten und DNA-Proben von mehr als 100.000 Menschen sammeln.
Obwohl kostspielig und zeitaufwändig, sind die Ergebnisse genomweiter Assoziationsstudien weithin anwendbar. Durch die Kombination der Daten aus diesen Studien wurden zahlreiche Stellen im Genom identifiziert, die zum Risiko für die Entwicklung der Parkinson-Krankheit beitragen. Derzeit gibt es mehr als 92 Stellen im Genom, die etwa 350 Gene enthalten, die möglicherweise an Krankheiten beteiligt sind. Allerdings können GWAS-Standorte nur global betrachtet werden; Einzelne Ergebnisse sind für die Diagnose oder Krankheitsmodellierung nicht nützlich, da der Beitrag dieser einzelnen Gene zum Krankheitsrisiko sehr gering ist.
Zusammengenommen deuten die „verwandten“ und „assoziierten“ Ergebnisse darauf hin, dass eine Reihe molekularer Signalwege an der Parkinson-Krankheit beteiligt sind. Jedes identifizierte Gen und die von ihm kodierten Proteine können typischerweise mehrere Auswirkungen haben. Auch die Funktionen der einzelnen Gene und Proteine können je nach Zelltyp variieren. Die Frage ist: Welche genetischen Varianten, Funktionen und Signalwege sind für die Parkinson-Krankheit am relevantesten? Wie können Forscher diese Daten sinnvoll verknüpfen?
Gene der Parkinson-Krankheit
Mithilfe einer Verknüpfungsanalyse identifizierten mein Team und ich eine neue genetische Mutation der Parkinson-Krankheit namens RAB32 Ser71Arg. Diese Mutation wurde in drei Familien mit Parkinsonismus in Verbindung gebracht und bei 13 weiteren Menschen in mehreren Ländern gefunden, darunter Kanada, Frankreich, Deutschland, Italien, Polen, Türkei, Tunesien, den Vereinigten Staaten und dem Vereinigten Königreich.
Obwohl betroffene Personen und Familien aus vielen Teilen der Welt stammen, teilen sie ein identisches Fragment von Chromosom 6, das RAB32 Ser71Arg enthält. Dies deutet darauf hin, dass diese Patienten alle mit derselben Person verwandt sind; Von ihrer Abstammung her sind sie entfernte Cousins. Dies deutet auch darauf hin, dass es noch viele weitere Cousins zu identifizieren gibt.
Durch weitere Analysen haben wir herausgefunden, dass RAB32 Ser71Arg mit mehreren Proteinen interagiert, die zuvor mit früh- und spätausbrechendem Parkinsonismus sowie der nicht-familiären Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht wurden. Auch die RAB32-Ser71Arg-Variante verursacht eine ähnliche Funktionsstörung innerhalb von Zellen.
Zusammen optimieren die von diesen verknüpften Genen kodierten Proteine den Spiegel des Neurotransmitters Dopamin. Dopamin geht bei der Parkinson-Krankheit verloren, da die Zellen, die es produzieren, nach und nach absterben. Zusammen regulieren diese verknüpften Gene und die von ihnen kodierten Proteine spezielle Prozesse der Autophagie. Darüber hinaus ermöglichen diese kodierten Proteine die Immunität innerhalb der Zellen.
Solche verknüpften Gene stützen die Annahme, dass diese Ursachen des erblichen Parkinsonismus sich entwickelt haben, um das Überleben im frühen Leben zu verbessern, da sie die Immunantwort auf Krankheitserreger verstärken. RAB32 Ser71Arg legt nahe, wie und warum viele Mutationen entstanden sind, obwohl sie einen genetischen Hintergrund geschaffen haben, der wahrscheinlich später im Leben zur Parkinson-Krankheit führt.
RAB32 Ser71Arg ist das erste von den Forschern identifizierte verknüpfte Gen, das die Punkte zwischen früheren verknüpften Erkenntnissen direkt verbindet. Die kodierten Proteine vereinen drei wichtige Funktionen der Zelle: Autophagie, Immunität und Mitochondrienfunktion. Während die Autophagie in den Abfallprodukten der Zelle gespeicherte Energie freisetzt, muss dies mit einer anderen spezialisierten Komponente der Zelle, den Mitochondrien, koordiniert werden, die der primäre Energielieferant sind. Mitochondrien helfen auch bei der Kontrolle der zellulären Immunität, da sie sich aus Bakterien entwickelt haben, die das Immunsystem der Zellen als „sich selbst“ erkennt und nicht als eindringenden Krankheitserreger, der zerstört werden muss.
Identifizieren subtiler genetischer Unterschiede
Die Entdeckung des molekularen Modells der familiären Parkinson-Krankheit ist der erste Schritt zur Korrektur der fehlerhaften Mechanismen, die die Krankheit verursachen. Genau wie die Bedienungsanleitung des Motors Ihres Autos bietet es eine praktische Anleitung, was im Falle eines Motorschadens zu überprüfen ist.
So wie sich jede Motormarke auf subtile Weise unterscheidet, ist auch die genetische Anfälligkeit jedes Menschen für die nicht-familiäre Parkinson-Krankheit unterschiedlich. Die Analyse genetischer Daten ermöglicht es nun jedoch, die für die Parkinson-Krankheit charakteristischen Arten zellulärer Funktionsstörungen zu erkennen. Dies wird Forschern helfen, Umweltfaktoren zu identifizieren, die das Risiko, an der Parkinson-Krankheit zu erkranken, beeinflussen, sowie Medikamente zu finden, die zum Schutz vor der Krankheit beitragen könnten.
Es wird mehr Patienten und Familien brauchen, die sich an der Genforschung beteiligen, um andere Komponenten der Parkinson-Krankheit aufzudecken. Das Genom jedes Menschen weist etwa 27 Millionen Variationen der 6 Milliarden Bausteine auf, aus denen seine Gene bestehen. Es gibt noch viele andere genetische Komponenten der Parkinson-Krankheit, die noch nicht entdeckt wurden.
Wie unsere Entdeckung zeigt, kann jedes von Forschern identifizierte neue Gen unsere Fähigkeit, die Parkinson-Krankheit vorherzusagen und zu verhindern, grundlegend verbessern.
Dieser Artikel wurde von The Conversation erneut veröffentlicht, einer unabhängigen, gemeinnützigen Nachrichtenorganisation, die Ihnen vertrauenswürdige Fakten und Analysen liefert, die Ihnen helfen, unsere komplexe Welt zu verstehen. Es wurde geschrieben von: Matthew Farrer, Universität von Florida
Erfahren Sie mehr:
Matthew Farrer besitzt US-Patente im Zusammenhang mit LRRK2-Mutationen und verwandten Mausmodellen (8409809 und 8455243) sowie Methoden zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen (20110092565). Zuvor erhielt er Unterstützung von der Mayo Foundation, GlaxoSmithKline und dem NIH (NINDS P50 NS40256; NINDS R21 NS064885; 2005–2009), dem Canada Excellence Research Chairs-Programm (CIHR/IRSC 275675, 2010–17), der Weston Foundation und dem Michael J Fox Stiftung. Seine Arbeit wurde auch vom Dr. Don Rix BC Leadership Chair in Genetic Medicine (2011–2019) und in jüngerer Zeit vom Lee and Lauren Fixel Chair (2019–2024) unterstützt.