97889 64456 72312 47532 85224 72311 99738 05314 18822 88877 83701 91188 72106 98803 83485 70762 67561 00923 55229 06479 57972 59061 74949 93171 14807 03728 86417 14924 55271 76483 09709 80826 48003 69756 41326 33857 90179 16007 50123 74390 32549 30315 44217 63317 75601 80709 41762 62320 18455 61834 28274 17965 11564 40730 97515 38882 00045 18375 34435 87730 65633 86354 42635 03181 37624 00288 29224 98754 64198 42645 13159 80277 57942 84214 09885 11406 37363 27238 16160 82824 82750 03902 45252 98749 86602 85405 74120 11069 70749 63642 54482 33973 81058 25338 11638 53184 38067 75862 58160 05931 81160 94118 63131 11678 37627 13358 15577 41533 20376 02073 54475 97260 40548 91470 84971 47067 00960 20371 54295 32383 70544 08125 72446 96640 07075 16165 30869 08344 20223 85830 11652 84248 58240 18720 83640 74865 63798 26432 11368 91553 98930 40390 63732 07578 52004 83379 91665 87295 27594 70342 33614 00445 56766 74846 32119 67664 51801 34739 44392 32414 80290 43295 50949 32938 59188 82226 64963 12065 07486 96473 17151 41690 05059 80565 72757 89563 68610 87113 78719 74762 26213 13426 23716 54025 70952 73308 30338 98371 80443 39662 15506 33308 53719 47268 57523 71539 98084 43052 68615 92226 35372 86296 82533 08533 12606 77475 19780 50069 42332 94775 84463 97795 86712 89454 36026 27730 87899 25252 69813 38682 Eine neu entdeckte genetische Variante, die die Parkinson-Krankheit verursacht, erklärt, warum sich die Krankheit entwickelt und wie man sie stoppen kann – MJRBJC

Die Parkinson-Krankheit ist eine neurodegenerative Bewegungsstörung, die unvermindert fortschreitet. Dadurch wird die Funktionsfähigkeit einer Person allmählich beeinträchtigt, bis sie schließlich bewegungsunfähig wird und häufig eine Demenz entwickelt. Allein in den Vereinigten Staaten leiden mehr als eine Million Menschen an der Parkinson-Krankheit, und sowohl die Neuerkrankungen als auch die Gesamtzahl der Fälle nehmen stetig zu.

Derzeit gibt es keine Behandlung, um die Parkinson-Krankheit zu verlangsamen oder zu stoppen. Verfügbare Medikamente verlangsamen das Fortschreiten der Krankheit nicht und können nur bestimmte Symptome behandeln. Allerdings verlieren Medikamente, die im frühen Krankheitsstadium wirken, wie etwa Levodopa, typischerweise mit der Zeit ihre Wirkung und erfordern höhere Dosen, die zu behindernden Nebenwirkungen führen können. Ohne Verständnis der grundlegenden molekularen Ursache der Parkinson-Krankheit ist es unwahrscheinlich, dass Forscher ein Medikament entwickeln können, das verhindert, dass sich die Krankheit bei Patienten stetig verschlimmert.

Viele Faktoren können zur Entwicklung der Parkinson-Krankheit beitragen, sowohl umweltbedingte als auch genetische. Bis vor kurzem waren die zugrunde liegenden genetischen Ursachen der Krankheit unbekannt. Die meisten Fälle der Parkinson-Krankheit sind nicht erblich, sondern treten sporadisch auf, und frühe Studien legten nahe, dass eine genetische Ursache unwahrscheinlich ist.

Allerdings hat alles in der Biologie eine genetische Grundlage. Als Genetiker und molekularer Neurowissenschaftler habe ich meine Karriere der Vorhersage und Prävention der Parkinson-Krankheit gewidmet. In unserer kürzlich veröffentlichten Forschung entdeckten mein Team und ich eine neue genetische Variante im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit, die Aufschluss über den evolutionären Ursprung mehrerer Formen des familiären Parkinsonismus gibt und die Tür zu einem besseren Verständnis und einer besseren Behandlung der Krankheit öffnet.

Genetische Verbindungen und Assoziationen

Mitte der 1990er Jahre begannen Forscher zu untersuchen, ob genetische Unterschiede zwischen Menschen mit und ohne Parkinson dabei helfen könnten, bestimmte Gene oder genetische Varianten zu identifizieren, die die Krankheit verursachen. Im Allgemeinen verwenden ich und andere Genetiker zwei Ansätze, um das genetische Modell der Parkinson-Krankheit abzubilden: Verknüpfungsanalyse und Assoziationsstudien.

Die Verknüpfungsanalyse konzentriert sich auf seltene Familien, in denen Parkinsonismus oder neurologische Erkrankungen mit Parkinson-ähnlichen Symptomen vererbt werden. Diese Technik sucht nach Fällen, in denen eine pathogene Version des Gens und die Parkinson-Krankheit offenbar bei derselben Person übertragen werden. Dazu sind Informationen über Ihren Stammbaum, klinische Daten und DNA-Proben erforderlich. Um neue genetische Entdeckungen zu beschleunigen, sind relativ wenige Familien erforderlich, beispielsweise solche mit mehr als zwei lebenden, betroffenen Eltern, die zur Teilnahme bereit sind.

Der „Zusammenhang“ zwischen einer pathogenen genetischen Variante und der Entwicklung der Krankheit ist so wichtig, dass er als Grundlage für eine Diagnose dienen kann. Es ist auch zur Grundlage vieler Labormodelle geworden, mit denen die Folgen genetischer Dysfunktion und deren Behebung untersucht werden. Verknüpfungsstudien, wie die von meinem Team und mir veröffentlichte, haben krankheitsverursachende Mutationen in mehr als 20 Genen identifiziert. Bemerkenswert ist, dass viele Patienten aus Familien mit Parkinson-Krankheit Symptome aufweisen, die nicht von einer typischen spät einsetzenden Parkinson-Krankheit zu unterscheiden sind. Allerdings ist die Ursache des erblichen Parkinsonismus, der normalerweise Menschen mit frühem Krankheitsausbruch betrifft, möglicherweise nicht die Ursache der Parkinson-Krankheit in der Allgemeinbevölkerung.

Im Gegensatz dazu vergleichen genomweite Assoziationsstudien (GWAS) die genetischen Daten von Parkinson-Patienten mit denen nicht verwandter Personen gleichen Alters, Geschlechts und derselben ethnischen Zugehörigkeit, die nicht von der Krankheit betroffen sind. Typischerweise geht es dabei um die Beurteilung der Häufigkeit des Auftretens von mehr als 2 Millionen gemeinsamen genetischen Varianten in den beiden Gruppen. Da diese Studien die Analyse so vieler genetischer Varianten erfordern, müssen Forscher klinische Daten und DNA-Proben von mehr als 100.000 Menschen sammeln.

Obwohl kostspielig und zeitaufwändig, sind die Ergebnisse genomweiter Assoziationsstudien weithin anwendbar. Durch die Kombination der Daten aus diesen Studien wurden zahlreiche Stellen im Genom identifiziert, die zum Risiko für die Entwicklung der Parkinson-Krankheit beitragen. Derzeit gibt es mehr als 92 Stellen im Genom, die etwa 350 Gene enthalten, die möglicherweise an Krankheiten beteiligt sind. Allerdings können GWAS-Standorte nur global betrachtet werden; Einzelne Ergebnisse sind für die Diagnose oder Krankheitsmodellierung nicht nützlich, da der Beitrag dieser einzelnen Gene zum Krankheitsrisiko sehr gering ist.

Zusammengenommen deuten die „verwandten“ und „assoziierten“ Ergebnisse darauf hin, dass eine Reihe molekularer Signalwege an der Parkinson-Krankheit beteiligt sind. Jedes identifizierte Gen und die von ihm kodierten Proteine ​​können typischerweise mehrere Auswirkungen haben. Auch die Funktionen der einzelnen Gene und Proteine ​​können je nach Zelltyp variieren. Die Frage ist: Welche genetischen Varianten, Funktionen und Signalwege sind für die Parkinson-Krankheit am relevantesten? Wie können Forscher diese Daten sinnvoll verknüpfen?

Gene der Parkinson-Krankheit

Mithilfe einer Verknüpfungsanalyse identifizierten mein Team und ich eine neue genetische Mutation der Parkinson-Krankheit namens RAB32 Ser71Arg. Diese Mutation wurde in drei Familien mit Parkinsonismus in Verbindung gebracht und bei 13 weiteren Menschen in mehreren Ländern gefunden, darunter Kanada, Frankreich, Deutschland, Italien, Polen, Türkei, Tunesien, den Vereinigten Staaten und dem Vereinigten Königreich.

Obwohl betroffene Personen und Familien aus vielen Teilen der Welt stammen, teilen sie ein identisches Fragment von Chromosom 6, das RAB32 Ser71Arg enthält. Dies deutet darauf hin, dass diese Patienten alle mit derselben Person verwandt sind; Von ihrer Abstammung her sind sie entfernte Cousins. Dies deutet auch darauf hin, dass es noch viele weitere Cousins ​​zu identifizieren gibt.

Durch weitere Analysen haben wir herausgefunden, dass RAB32 Ser71Arg mit mehreren Proteinen interagiert, die zuvor mit früh- und spätausbrechendem Parkinsonismus sowie der nicht-familiären Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht wurden. Auch die RAB32-Ser71Arg-Variante verursacht eine ähnliche Funktionsstörung innerhalb von Zellen.

Zusammen optimieren die von diesen verknüpften Genen kodierten Proteine ​​den Spiegel des Neurotransmitters Dopamin. Dopamin geht bei der Parkinson-Krankheit verloren, da die Zellen, die es produzieren, nach und nach absterben. Zusammen regulieren diese verknüpften Gene und die von ihnen kodierten Proteine ​​spezielle Prozesse der Autophagie. Darüber hinaus ermöglichen diese kodierten Proteine ​​die Immunität innerhalb der Zellen.

Solche verknüpften Gene stützen die Annahme, dass diese Ursachen des erblichen Parkinsonismus sich entwickelt haben, um das Überleben im frühen Leben zu verbessern, da sie die Immunantwort auf Krankheitserreger verstärken. RAB32 Ser71Arg legt nahe, wie und warum viele Mutationen entstanden sind, obwohl sie einen genetischen Hintergrund geschaffen haben, der wahrscheinlich später im Leben zur Parkinson-Krankheit führt.

RAB32 Ser71Arg ist das erste von den Forschern identifizierte verknüpfte Gen, das die Punkte zwischen früheren verknüpften Erkenntnissen direkt verbindet. Die kodierten Proteine ​​vereinen drei wichtige Funktionen der Zelle: Autophagie, Immunität und Mitochondrienfunktion. Während die Autophagie in den Abfallprodukten der Zelle gespeicherte Energie freisetzt, muss dies mit einer anderen spezialisierten Komponente der Zelle, den Mitochondrien, koordiniert werden, die der primäre Energielieferant sind. Mitochondrien helfen auch bei der Kontrolle der zellulären Immunität, da sie sich aus Bakterien entwickelt haben, die das Immunsystem der Zellen als „sich selbst“ erkennt und nicht als eindringenden Krankheitserreger, der zerstört werden muss.

Identifizieren subtiler genetischer Unterschiede

Die Entdeckung des molekularen Modells der familiären Parkinson-Krankheit ist der erste Schritt zur Korrektur der fehlerhaften Mechanismen, die die Krankheit verursachen. Genau wie die Bedienungsanleitung des Motors Ihres Autos bietet es eine praktische Anleitung, was im Falle eines Motorschadens zu überprüfen ist.

So wie sich jede Motormarke auf subtile Weise unterscheidet, ist auch die genetische Anfälligkeit jedes Menschen für die nicht-familiäre Parkinson-Krankheit unterschiedlich. Die Analyse genetischer Daten ermöglicht es nun jedoch, die für die Parkinson-Krankheit charakteristischen Arten zellulärer Funktionsstörungen zu erkennen. Dies wird Forschern helfen, Umweltfaktoren zu identifizieren, die das Risiko, an der Parkinson-Krankheit zu erkranken, beeinflussen, sowie Medikamente zu finden, die zum Schutz vor der Krankheit beitragen könnten.

Es wird mehr Patienten und Familien brauchen, die sich an der Genforschung beteiligen, um andere Komponenten der Parkinson-Krankheit aufzudecken. Das Genom jedes Menschen weist etwa 27 Millionen Variationen der 6 Milliarden Bausteine ​​auf, aus denen seine Gene bestehen. Es gibt noch viele andere genetische Komponenten der Parkinson-Krankheit, die noch nicht entdeckt wurden.

Wie unsere Entdeckung zeigt, kann jedes von Forschern identifizierte neue Gen unsere Fähigkeit, die Parkinson-Krankheit vorherzusagen und zu verhindern, grundlegend verbessern.

Dieser Artikel wurde von The Conversation erneut veröffentlicht, einer unabhängigen, gemeinnützigen Nachrichtenorganisation, die Ihnen vertrauenswürdige Fakten und Analysen liefert, die Ihnen helfen, unsere komplexe Welt zu verstehen. Es wurde geschrieben von: Matthew Farrer, Universität von Florida

Erfahren Sie mehr:

Matthew Farrer besitzt US-Patente im Zusammenhang mit LRRK2-Mutationen und verwandten Mausmodellen (8409809 und 8455243) sowie Methoden zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen (20110092565). Zuvor erhielt er Unterstützung von der Mayo Foundation, GlaxoSmithKline und dem NIH (NINDS P50 NS40256; NINDS R21 NS064885; 2005–2009), dem Canada Excellence Research Chairs-Programm (CIHR/IRSC 275675, 2010–17), der Weston Foundation und dem Michael J Fox Stiftung. Seine Arbeit wurde auch vom Dr. Don Rix BC Leadership Chair in Genetic Medicine (2011–2019) und in jüngerer Zeit vom Lee and Lauren Fixel Chair (2019–2024) unterstützt.

By rb8jg

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

Failed to fetch data from the URL.