Ein Team entwickelt ein neuartiges Antikoagulans, dessen Wirkung schnell gestoppt werden kann

Antikoagulanzien-Behandlungen sind für die Behandlung vieler Erkrankungen wie Herzerkrankungen, Schlaganfall und Venenthrombose unerlässlich. Aktuelle Optionen bergen jedoch das inhärente Risiko schwerer Blutungen aufgrund von Traumata oder unvorhergesehenen Ereignissen. Ein Team der Universität Genf (UNIGE) und der Universität Sydney hat ein neues Antikoagulans entwickelt, das bei Bedarf eine reversible Aktivität und ein schnell wirkendes „Gegenmittel“ aufweist.

Dieser Ansatz könnte den Einsatz von Antikoagulanzien in der Chirurgie oder anderen Anwendungen revolutionieren. Der Mechanismus der Aktivierung und Deaktivierung des Wirkstoffs könnte auch in der Immuntherapie genutzt werden. Diese Ergebnisse werden in veröffentlicht Natürliche Biotechnologie.

Antikoagulanzien-Behandlungen sind für die Behandlung vieler Erkrankungen wie Herzerkrankungen, Schlaganfall und Venenthrombose unerlässlich. Aktuelle Behandlungsoptionen wie Heparin und Warfarin weisen jedoch große Nachteile auf, darunter die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung der Blutgerinnung und das Risiko schwerer Blutungen im Falle einer Überdosierung oder eines Traumas. Ungefähr 15 % der Notfall-Krankenhausbesuche wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen sind auf Komplikationen im Zusammenhang mit gerinnungshemmenden Behandlungen zurückzuführen (ungefähr 235.000 Fälle/Jahr in den Vereinigten Staaten), was die Bedeutung der Entwicklung neuer Optionen für sicherere und wirksamere Therapien unterstreicht.

Die Gruppe unter der Leitung von Nicolas Winssinger, Professor in der Abteilung für organische Chemie der Fakultät für Naturwissenschaften der UNIGE, hat kürzlich in Zusammenarbeit mit Richard Payne, Professor an der Universität Sydney, einen neuen gerinnungshemmenden Wirkstoff mit einem „Gegenmittel“ zur Umkehrung der Schnelligkeit entwickelt und spezifische Wirkung.

Dieser neue Wirkstoff besteht aus zwei Molekülen, die auf verschiedene Stellen von Thrombin abzielen, einem Protein, dessen Wirkung für die Blutgerinnung von zentraler Bedeutung ist. Nach der Bindung an Thrombin verbinden sich diese beiden Moleküle, um dessen Aktivität zu hemmen und dadurch seine Gerinnungswirkung zu verringern. Das Gegenmittel greift ein, indem es diese beiden Moleküle dissoziiert und so die Wirkung des Wirkstoffs neutralisiert.

„Dieser Fortschritt geht über die Entwicklung eines neuen Antikoagulans und des dazugehörigen Gegenmittels hinaus. Der vorgeschlagene supramolekulare Ansatz ist bemerkenswert flexibel und kann leicht an andere therapeutische Ziele angepasst werden. Er ist besonders vielversprechend im Bereich der Immuntherapie“, sagt Winssinger, der das Projekt leitete Studie. Forschung.

Dieses neue Antikoagulans könnte eine zuverlässigere und benutzerfreundlichere Option für chirurgische Eingriffe darstellen. Heparin, das in diesem Bereich häufig verwendet wird, ist eine Mischung aus Polymeren unterschiedlicher Länge, die aus dem Darm von Schweinen gewonnen wird. Dies führt zu einer sehr unterschiedlichen Wirkung und erfordert Gerinnungstests während der Operation. Das von UNIGE entwickelte neue synthetische Antikoagulans könnte dazu beitragen, die mit Heparin verbundenen Reinheits- und Verfügbarkeitsprobleme zu lösen.

Einer der Fortschritte dieser Arbeit liegt in der Verwendung von Peptidnukleinsäure (PNA), um die beiden Moleküle zu verbinden, die an Thrombin binden. Zwei Stränge der PNA können über relativ schwache und leicht zu lösende Bindungen zusammenkommen. Das Forschungsteam zeigte, dass es durch die Einführung korrekt bezeichneter freier PNA-Stränge möglich ist, die beiden miteinander verbundenen Thrombin-bindenden Moleküle zu dissoziieren. Der freie PNA-Strang deaktiviert somit die Wirkung des Arzneimittels. Dies ist eine große Innovation auf diesem Gebiet.

Über die Frage der Antikoagulation hinaus könnte dieses supramolekulare Konzept der Aktivierung/Deaktivierung des Wirkstoffs im Bereich der Immuntherapie, insbesondere für CAR-T-Therapien, von großem Interesse sein. Obwohl CAR-T-Therapien in den letzten Jahren große Fortschritte in der Behandlung bestimmter Krebsarten darstellen, ist ihr Einsatz mit einem erheblichen Risiko einer Überreaktion des Immunsystems (Zytokinsturm) verbunden, die lebensbedrohlich sein kann. Die Möglichkeit, eine Behandlung mit einem zugänglichen Gegenmittel schnell zu deaktivieren, könnte daher einen entscheidenden Fortschritt bei der Verbesserung der Sicherheit und Wirksamkeit dieser Therapien darstellen.