Chemiker präsentieren neue Strategie zur kupferkatalysierten CH-Aktivierung

Inspiriert von den Möglichkeiten menschlicher Leberenzyme haben Chemiker von Scripps Research eine neue Reihe kupferkatalysierter organischer Synthesereaktionen entwickelt, um Arzneimittel und andere Moleküle aufzubauen und zu modifizieren. Es wird erwartet, dass die neuen Reaktionen in der Arzneimittelforschung und -optimierung sowie in anderen chemischen Industrien weit verbreitet sein werden.

In ihrer Studie, veröffentlicht in Naturzeigten die Chemiker, dass mit ihren neuen Methoden zwei Modifikationen, sogenannte Dehydrierungen und Lactonisierungen, an einer breiten Klasse kostengünstiger Ausgangsverbindungen durchgeführt werden können. Die Reaktionen erfordern nur einen einfachen Katalysator auf Kupferbasis, wohingegen verwandte Reaktionen im Allgemeinen viel umständlichere und teurere Methoden erfordern, obwohl dieser spezielle Reaktionstyp zuvor mit keiner organischen Synthesemethode zugänglich war.

„Dieser neue Dual-Mode-Ansatz könnte besonders nützlich für Modifikationen und Diversifizierungen von Naturstoffen und Arzneimittelmolekülen im Spätstadium sein“, sagen der Hauptautor der Studie, Jin-Quan Yu, Ph.D., Professor für Chemie Frank und Bertha Hupp und Bristol Myers. Squibb-Lehrstuhl für Chemie bei Scripps Research.

Die ersten Autoren der Studie waren Shupeng Zhou, Ph.D., Postdoktorand, und Annabel Zhang, Ph.D., Doktorandin, beide während der Studie im Yu-Labor.

Das ursprüngliche Ziel der Forschung bestand darin, eine neue und bessere Methode für die sogenannte Kohlenstoff-Wasserstoff (CH)-Aktivierung zu finden, bei der ein Wasserstoffatom am Kohlenstoffgerüst einer organischen Verbindung abgebrochen und durch etwas anderes – ein Wertvolles – ersetzt wird Werkzeug. für die Synthese von Arzneimitteln.

In diesem Fall suchte das Yu-Labor, das auf eine lange Geschichte der Innovation in der CH-Aktivierungschemie zurückblickt, nach einem besseren Weg, CH-Aktivierungen zu erreichen, bei denen Wasserstoff durch ein Sauerstoffatom ersetzt wird. Dies ist eine übliche Transformation beim Aufbau oder der Modifizierung biologisch aktiver Moleküle, obwohl Chemiker nicht über Labormethoden verfügen, um sie so einfach, unkompliziert und umfassend nutzbar zu machen, wie sie es gerne hätten.

Yu und sein Team ließen sich von der Natur inspirieren, insbesondere von den Cytochrom-P450-Enzymen, die in den meisten lebenden Organismen vorkommen und dabei helfen, potenziell toxische Moleküle aus der menschlichen Leber zu entfernen. Cytochrom P450-Enzyme führen Sauerstoff-Wasserstoff-Reaktionen sehr effizient durch.

Einige dieser Enzyme haben die zusätzliche Fähigkeit, einen anderen Wasserstoffentfernungsprozess namens Dehydrierung zu katalysieren, der zur gleichzeitigen Entfernung von Wasserstoff aus zwei Kohlenstoffatomen verwendet werden kann, sodass andere Atome – oder Atomgruppen – diese ersetzen können. Chemiker haben sich das ehrgeizige Ziel gesetzt, eine allgemeine organische Synthesemethode zu finden, um entweder die Oxygenierungsreaktion oder die Dehydrierungsreaktion durchzuführen, wie es diese vielseitigen „bimodalen“ Enzyme in lebenden Zellen tun.

Nach monatelangen Experimenten entdeckte Yus Team, dass sie durch chemische Transformationen, die denen ähneln, die von bimodalen Cytochrom-P450-Enzymen durchgeführt werden, effizient Verbindungen herstellen können, die als primäre ungesättigte Amide bezeichnet werden (eine Klasse, die viele Arzneimittelmoleküle umfasst), indem sie kostengünstige Ausgangsverbindungen, sogenannte Methoxyamide, dehydrieren. Für den Katalysator benötigten sie lediglich Kupferfluorid, das zudem kostengünstig und einfach zu verwenden war.

Als die Chemiker das Ausmaß ihrer neuen Dehydrierungsmethode unter Verwendung verschiedener spezifischer Ausgangsverbindungen untersuchten, beobachteten sie Spuren eines Molekültyps namens Lacton, was darauf hindeutet, dass eine Oxygenierungsreaktion stattgefunden hatte. Letztendlich konnten sie die Reaktionsbedingungen bestimmen, die diese Oxygenierung oder „Lactonisierung“ im Vergleich zur Dehydrierung begünstigten. Mit anderen Worten: Genau wie die bimodalen Enzyme, die sie inspirierten, konnten sie steuern, ob ihr Ansatz zu dem einen oder anderen Reaktionsweg führte.

Das Team demonstrierte die bemerkenswerte Vielseitigkeit dieses Reaktionssatzes, indem es damit – durch Dehydrierung oder Lactonisierung oder beides – eine Vielzahl von Ausgangsverbindungen modifizierte, darunter das neurologische Medikament Valproinsäure und Gemfibrozil, ein cholesterinsenkendes Medikament. (Modifikationen bestehender komplexer Moleküle zur Schaffung potenziell besserer Varianten sind eine gängige Technik zur Arzneimittelentdeckung und -optimierung.)

Yu und seine Gruppe entwickeln derzeit einen ähnlichen Ansatz zur Herstellung und Modifizierung von Verbindungen im Zusammenhang mit Lactonen und Amiden, sogenannten Lactamen, zu denen auch einige Antibiotika gehören.

„Dieser neue Ansatz hat bereits großes Interesse bei Chemikern in der Pharmaindustrie geweckt“, sagt Yu.

„Kupferkatalysierte Dehydrierung oder Lactonisierung von C(sp3)-H-Bindungen“ wurde gemeinsam von Shupeng Zhou, Zi-Jun Zhang und Jin-Quan Yu verfasst.