Chemiker entwickeln neue, einfachere Methode zur Herstellung gängiger Arzneimittelbausteine

Ringförmige chemische Strukturen, sogenannte gesättigte Heterozyklen, kommen in den meisten von der FDA zugelassenen Arzneimitteln vor, sind jedoch oft schwierig herzustellen. Chemiker von Scripps Research haben gerade eine überraschend einfache Methode entwickelt, um viele dieser begehrten Verbindungen aus kostengünstigen Ausgangschemikalien herzustellen.

Die neue Methode wird in einem Artikel beschrieben, der am 11. April 2024 in veröffentlicht wurde Natürliche Syntheseermöglicht es Chemikern, gesättigte Heterozyklen aus relativ einfachen kettenförmigen Aminoverbindungen herzustellen.

Die Forscher demonstrierten die Leistungsfähigkeit ihrer neuen Methode, indem sie damit Stemoamid effizient synthetisierten, eine komplexe pflanzliche Verbindung, die in der traditionellen Medizin vorkommt.

„Diese neuen Reaktionen sollten es einfacher denn je machen, gesättigte Heterocyclen mit Ringgrößen und -strukturen zu konstruieren, die für die Arzneimittelentwicklung relevant sind“, sagt der Hauptautor der Studie, Jin-Quan Yu, Ph. D., Frank und Bertha Hupp, Professorin für Chemie in Bristol . Myers Squibb-Lehrstuhl für Chemie bei Scripps Research.

Der erste Autor war Sam Chan, Ph.D., ein Postdoktorand im Yu-Labor während der Studie.

Gesättigte Heterozyklen sind zyklische organische Verbindungen, deren Grundgerüst mindestens ein Nicht-Kohlenstoffatom enthält. In heterozyklischen Arzneimittelverbindungen ist das Nicht-Kohlenstoffatom normalerweise ein Stickstoffatom, das häufig eine entscheidende Rolle bei der Bestimmung der chemischen Eigenschaften und der therapeutischen Wirksamkeit der Verbindung spielt. Die derzeitigen Methoden zur Herstellung dieser hochgeschätzten Verbindungen sind jedoch recht begrenzt. Selbst wenn sie verwendet werden können, sind sie in der Regel sperrig oder erfordern relativ teure und komplexe Rohstoffe.

„Der praktischste Weg, einen solchen Ring zu schmieden, wäre, eine leicht verfügbare aliphatische Aminoverbindung, die Stickstoff enthält, zu nehmen und diesen Stickstoff an einen anderen Teil seines Kohlenstoffgerüsts anzunähen, wodurch das Molekül im Wesentlichen wieder auf sich selbst gefaltet wird“, erklärt Yu.

Dies würde die Entfernung eines Wasserstoffatoms beinhalten, um die Bildung der neuen Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung zu ermöglichen, was es zu einer Art „CH-Aktivierungsreaktion“ machen würde, die lange Zeit die Spezialität des Yu-Labors war. Keine Reaktion, die bei diesem CH-Typ zur Bildung zyklischer Amine führte existieren – zumindest nicht praktikabel. Für die neue Studie beschlossen Yu und sein Team, eine zu erfinden.

Die Methode, die sie schließlich entwickelten, beinhaltete einen Palladiumkatalysator zum Aufbrechen der CH-Bindung. Es handelte sich auch um eine Reihe von Molekülen namens chlorierte Pyridin-Pyridone, die als Liganden mit der entsprechenden Geometrie fungieren, um die Bildung neuer CN-Bindungen zu fördern.

Die Chemiker demonstrierten ihren neuen Ansatz, indem sie auf einfache Weise Dutzende zyklische Amine und verwandte Strukturen herstellten, darunter γ- und δ-Lactame, Pyrrolidine und Tetrahydrochinoline, die alle für pharmazeutische Chemiker von Interesse sein könnten.

In einem letzten Versuch demonstrierten sie die Nützlichkeit ihrer Methode mit einer Synthese des zyklischen Amids Stemoamid pflanzlichen Ursprungs – fast von Grund auf mit einer sehr einfachen Aminoverbindung beginnend –, die als potenzieller Ausgangspunkt für neue entzündungshemmende Mittel angesehen wurde. Drogen.

Yu und sein Team arbeiten derzeit daran, ihren neuen Ansatz zu erweitern, um andere Arten gesättigter Heterozyklen herzustellen.

„Palladiumkatalysiertes Methylen C (sp³)–H-Lactamisierung und Cycloaminierung aktiviert durch chlorierte Pyridin-Pyridon-Liganden“ wurde gemeinsam von Hau Sun Sam Chan, Yilin Lu und Jin-Quan Yu, alle von Scripps Research, verfasst.