Forschungsteam entwickelt Methode zur Entwicklung sichererer Opioide

Opioid-Medikamente lindern schwächende Schmerzen, bergen jedoch Gefahren: Suchtrisiko, belastende Entzugserscheinungen und das Risiko einer tödlichen Überdosierung. In einer Studie veröffentlicht in ACS Zentrales WissenschaftszentrumForscher haben eine Strategie zur Entwicklung sichererer Opioide identifiziert. Sie zeigten, dass ein experimentelles Opioid, das an einer unkonventionellen Stelle des Rezeptors bindet, Schmerzen in Tiermodellen mit weniger Nebenwirkungen unterdrückt, einschließlich solcher, die mit tödlichen Überdosierungen verbunden sind.

Opioid-Medikamente nutzen das natürliche System des Körpers zur Schmerzlinderung, indem sie Opioid-Schmerzrezeptoren auf Nervenzellen im Gehirn aktivieren. Obwohl diese Medikamente den Menschen helfen sollen, können sie manchmal schädlich sein. Menschen, die Opioide einnehmen, können körperlich abhängig werden und ein plötzliches Absetzen kann zu Entzugserscheinungen wie Muskelschmerzen, Übelkeit und Erbrechen führen. Darüber hinaus verlangsamen Opioide die Atmung und machen sie flacher, eine Nebenwirkung, die tödlich sein kann.

Versuche, sicherere Opioide zu entwickeln, konzentrierten sich hauptsächlich auf die Identifizierung von Molekülen, die an dieselbe Stelle des Rezeptors binden, das sogenannte aktive Zentrum, an dem die schmerzlindernden Signale des Körpers ansetzen. In einer früheren Studie entdeckten Forscher ein Molekül namens Guano C6, das den Opioidrezeptor aktivieren kann, wenn es außerhalb des aktiven Zentrums bindet. C6-Guano interagiert mit einer Stelle innerhalb des Opioidrezeptors, die typischerweise auf Natriumionen reagiert. Trotz seiner vielversprechenden Wirkung hat C6-Guano einen großen Nachteil: Es kann die Blut-Hirn-Schranke, die das Organ schützt, nicht überwinden.

Ein Team unter der Leitung von Susruta Majumdar, Jay McLaughlin, Haoqing Wang und Ruth Huttenhain machte sich daran, diese Entdeckung zu verbessern, indem es ein ähnliches Molekül identifizierte, das das Potenzial hat, vom Blutkreislauf zu Opioidrezeptoren im Gehirn zu gelangen.

Um eine Alternative zu finden, die auch an den Opioidrezeptor bindet, synthetisierten und bewerteten die Forscher zehn Verbindungen, deren Chemie die Passage der Blut-Hirn-Schranke ermöglichen könnte. In ihren ersten Zelltests identifizierten sie den vielversprechendsten Kandidaten auf Fentanylbasis namens RO76. Durch das Einfangen von Molekülen in der Nähe des aktivierten Rezeptors zeigte das Team, dass RO76 in Zellen ein Signal erzeugt, das sich von dem Signal unterscheidet, das durch klassische Opioide wie Morphin ausgelöst wird.

Anschließend bewerteten sie die Wirksamkeit der Verbindung bei Mäusen. In diesen Experimenten schien RO76 Schmerzen genauso wirksam zu unterdrücken wie Morphin. Beim Vergleich der Auswirkungen von Opioiden auf die Atemfrequenz der Tiere stellten sie jedoch fest, dass RO76 die Atmung viel weniger verlangsamte, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise nicht so tödlich ist wie Morphin. In ähnlicher Weise zeigten Mäuse, die RO76 chronisch einnahmen, weniger Entzugserscheinungen, als sie Mäusen ein opioidblockierendes Medikament verabreichten, als diejenigen, die Morphin einnahmen.

Darüber hinaus stellte das Team fest, dass das neue Fentanyl-Derivat bei oraler Verabreichung eine ähnliche, wenn auch etwas geringere analgetische Wirkung hatte als bei Injektion unter die Haut der Tiere. Die Forscher sagen, dass diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass RO76 das Potenzial hat, als orales Medikament für den Menschen entwickelt zu werden.