Simulation der Blutflussdynamik für eine verbesserte Arzneimittelabgabe durch Nanopartikel

Obwohl Nanopartikel in den letzten Jahren in den Mainstream-Medien einen schlechten Ruf erlangt haben, werden sie seit Jahrzehnten erfolgreich in Systemen zur gezielten Medikamentenverabreichung eingesetzt. Arzneimittelmoleküle können in biologisch abbaubare Nanopartikel eingekapselt werden, um sie an bestimmte erkrankte Zellen oder Gewebe abzugeben. Die Dynamik des Blutflusses kann jedoch die Fähigkeit von Nanopartikeln, sich an die Zielstelle zu binden und dort lange genug zu bleiben, um das Medikament freizusetzen, erheblich beeinflussen.

Inspiriert durch Bauingenieurwesen, Maschinenbau, Elektrotechnik und Chemieingenieurwesen entwickelten und testeten die Professoren Arif Masud und Hyunjoon Kong von der University of Illinois in Urbana-Champaign ein neues mathematisches Modell, um die Auswirkungen des Blutflusses auf die Adhäsion und Retention von Arzneimittelträgern genau zu simulieren Nanopartikel. Das Modell stimmt weitgehend mit In-vitro-Experimenten überein und zeigt, welche Auswirkungen modellbasierte Simulationen auf die Optimierung von Trägernanopartikeln haben können. Dies wird die Arzneimittelentwicklung und patientenspezifische Behandlung beschleunigen.

Die Ergebnisse dieser Forschung wurden kürzlich in der veröffentlicht Verfahren der National Academy of Sciences.

Obwohl sich Behandlungen mit therapeutischen Arzneimitteln, die über den Blutkreislauf an erkrankte Gewebe abgegeben werden, als wirksam erwiesen haben, bleibt unklar, inwieweit die Dynamik des Blutflusses die Retention von arzneistofftragenden Nanopartikeln an Zielorten beeinflussen kann, die je nach Tiermodell sehr unterschiedlich sein können Menschen. Viele Faktoren können die Durchblutung einer Person beeinflussen, darunter Alter, Geschlecht und körperliche Aktivität, was es zu einem sehr komplexen Thema macht.

„Nehmen Sie ein Hochhaus: Es gibt viele Rohre und viele Winkel, aber das Wasser erreicht jeden Punkt des Gebäudes“, sagt Masud. „Ebenso haben wir ein ähnliches Netzwerk in unserem Körper, aber die ‚Röhren‘ sind ständig in Bewegung und Biegung. Der Hauptbeitrag dieser Arbeit ist die Entwicklung einer Technik, mit der die Arzneimittelabgabe optimiert werden kann, indem die Flussrate, der Transport zu einem bestimmten Punkt und die Bindung des Nanoträgers an dieser Stelle bestimmt werden. »

Kong fügt hinzu: „Studien wurden mit Mausmodellen und In-vitro-Gewebemodellen durchgeführt. Allerdings haben wir Nanopartikel hauptsächlich durch Versuch und Irrtum entwickelt. Dies ist die erste Art von Demonstration, bei der es unter Anleitung der Physik zu einem systematischeren und robusteren Design von Nanopartikeln kommt. »

Masud und sein Team arbeiteten schon seit einiger Zeit an einem mathematischen Modell des Blutflusses, aber das Modell und die experimentellen Daten lieferten nicht die gleichen Ergebnisse, da sie davon ausgingen, dass der Blutfluss in einer idealisierten Umgebung stattfand. Sie erkannten, dass sie neue Ideen einbringen mussten, um entsprechende Ergebnisse zu erzielen.

Erstens ist die Oberfläche von Endothelzellen (der einzelnen Zellschicht, die Blutgefäße auskleidet) im mikroskopischen Maßstab nicht glatt wie poliertes Glas. Um diese Rauheit zu korrigieren, verwendeten sie ein Unebenheitsmodell aus dem Maschinenbau, das die Verformung berücksichtigt, wenn die in Kontakt stehenden Materialien einer Kraft ausgesetzt werden. Ein solches Modell wird typischerweise für Metalle verwendet, Forscher haben es jedoch für zelluläre Materialien modifiziert.

Um die Nanoträger dann aus dem Blutfluss zur Endotheloberfläche zu locken und dann in das erkrankte Gewebe einzudringen, nutzten sie das Konzept der Lorentzkräfte aus der Elektrotechnik. Anstatt magnetische Anziehung zu nutzen, nutzten sie die Protein-Protein-Anziehung, indem sie den Nanoträger mit demselben Protein beschichteten, das vom erkrankten Gewebe an der Zielstelle ausgeschieden wurde.

Schließlich ließ sich Masuds Team tatsächlich von einem alten Bauingenieurpapier inspirieren, in dem die Oberflächenbildung und die Ablagerung von Sandpartikeln im Flussbett der Themse untersucht wurden. Sie erstellten damit ein Modell der Partikelströmung im Grenzschichtbereich.

„Wir haben diese neuen Ideen aus sehr unterschiedlichen Ingenieurbereichen abgeleitet und das Modell begann zu funktionieren“, sagt Masud.

Masuds Team entwickelte zunächst das mathematische Modell. Um es dann zu verfeinern, führte Kongs Gruppe Experimente in sorgfältig gestalteten Biokammern durch, die mit Endothelzellen ausgekleidet waren. Die Nanopartikel wurden mit einer Geschwindigkeit injiziert, die dem Arteriensystem nachempfunden war, und dann während eines Waschzyklus gespült, um die Konzentration der verbleibenden Partikel zu bestimmen. Basierend auf den Ergebnissen wurde das Modell optimiert, bis Simulationen und Experimente ähnliche Ergebnisse lieferten.

„Das Modell ist sehr allgemein und kann auf jede Art von Krankheit, auf verschiedene Formen von Nanopartikeln und auf verschiedene Medikamente angewendet werden“, sagt Masud. „Das Schöne am Computermodell ist, dass wir das Design und die Verarbeitung von Medikamenten in einer digitalen Umgebung optimieren und auf einen bestimmten Patienten anwenden können.“

Mithilfe fortschrittlicher Bildgebungstechnologien wie MRT- und CT-Scans kann die Arterienstruktur eines Patienten nachgebildet werden, wobei auch der spezifische Blutdruck, die Blutzusammensetzung und die Viskosität berücksichtigt werden. „Wir können einen digitalen Zwilling eines lebenden Menschen erstellen, um die Medizin für diesen Patienten zu optimieren“, sagt Masud.

Dadurch wird die Zeit, die erforderlich ist, um ein optimiertes Behandlungsprotokoll für einen bestimmten Patienten zu finden, erheblich verkürzt, was Monate oder sogar ein Jahr oder länger dauern kann. Mit diesem Modell können Simulationen auf Supercomputern in nur 24 bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Masud und Kong konnten auch den Effekt der Nanopartikelgröße simulieren und fanden heraus, dass größere Partikel hinsichtlich der Haftung und Retention an der Endothelschicht tatsächlich eine bessere Leistung erbringen. Forscher haben sich im Allgemeinen auf kleinere Partikel konzentriert, damit diese durch kleinere Kapillaren gelangen und den Zielort erreichen können. „Aber eine der interessanten Erkenntnisse aus der Simulation und dem Experiment war ein erheblicher Partikelverlust aufgrund der externen Strömung bei Nanopartikeln mit kleinem Durchmesser“, sagt Kong.

Die Simulation zeigte, dass 200-Nanometer-Partikel Ablösungsprobleme hatten und von einer externen Strömung mitgerissen würden. Durch die Vergrößerung des Durchmessers auf 1.000 Nanometer waren die Nanopartikel zu groß, um transportiert zu werden. Aber 700 Nanometer repräsentierten die „Goldlöckchen“-Größe und optimierten die Partikelanlagerung an der Gefäßwand.

Dieses aufregende Ergebnis unterstreicht die Bedeutung der Simulation bei der Entwicklung und Verabreichung von Arzneimitteln. Kong sagt: „Die Verwendung eines Mausmodells scheint für den Menschen nicht immer gut zu funktionieren. Wir haben sehr unterschiedliche physiologische Eigenschaften in Bezug auf den Blutfluss. Insgesamt kann die Simulation ein sehr leistungsfähiges Werkzeug sein.“