Muss mRNA mit einer Lipidhülle bedeckt sein, um als Impfstoff zu dienen?

Das Uchida-Labor im NanoMedicine Innovation Center zeigte, dass die intradermale Verabreichung von mRNA allein (nackter mRNA) ohne Schutz durch Nanopartikel bei Mäusen und Primaten eine robuste Impfung gegen SARS CoV-2, ein Virus, das COVID-19 verursacht, induzierte. mRNA ist sehr instabil und benötigt für die Abgabe typischerweise eine winzige Kapsel, beispielsweise Lipid-Nanopartikel (LNPs).

Die hier beschriebene Methode ist der erste nackte mRNA-Impfstoff, der eine Prävention gegen SARS-CoV-2 nachweist. Ohne die Verwendung von LNPs, die sehr wahrscheinlich systemische Nebenwirkungen hervorrufen, kann dieser Impfstoff wiederholte Verabreichungen ermöglichen. Es wird derzeit für klinische Studien entwickelt. Detaillierte Forschungsergebnisse werden in veröffentlicht Molekulare Therapie.

Während der COVID-19-Pandemie haben mRNA-Impfstoffe eine außergewöhnliche Wirksamkeit gezeigt, wobei weltweit Milliarden von Dosen verabreicht wurden. Bei ihrer raschen Entwicklung sind jedoch Herausforderungen zutage getreten, insbesondere im Hinblick auf relativ starke Nebenwirkungen, darunter auch die schwerwiegendsten, die nach wie vor erhebliche Probleme darstellen.

Obwohl diese Nebenwirkungen für eine begrenzte Anzahl von Dosen während einer Pandemie als akzeptabel angesehen werden können, ist eine sicherere Plattform, die mehrere Dosen über ein Leben hinweg ermöglicht, für die weitere Auffrischung von COVID-19 und die Ausweitung der Impfung wünschenswert. Anwendung des mRNA-Impfstoffs auf andere Infektionskrankheiten . Aktuelle mRNA-Impfstoffe werden mit Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, die hauptsächlich auf Lipid-Nanopartikel (LNPs) zurückzuführen sind, die die mRNA tragen (mRNA, die in eine Lipidhülle eingewickelt ist).

LNPs besitzen immunstimulierende Eigenschaften und können aus der Injektionsstelle austreten, was zu systemischen Entzündungsreaktionen führt. Dennoch spielen LNPs eine entscheidende Rolle für die Wirksamkeit von Impfstoffen [Function I] Verhindern Sie den mRNA-Abbau und transportieren Sie mRNA effektiv in Zellen. [Function II] wandern zu Lymphknoten, um mRNA an Immunzellen zu liefern, und [Function III] stimulieren das Immunsystem dank immunstimulierender Lipide. Die vorliegende Studie zielt darauf ab, diese Funktionen zu erreichen, ohne auf LNPs zurückzugreifen.

Diese Studie schlägt ein einfaches und sicheres Design für die Verabreichung nackter mRNA vor. Betreffend [Function II]Im Muskelgewebe, einem aktuellen Abgabeort für mRNA-Impfstoffe, befinden sich nur wenige Immunzellen. Aus diesem Grund wurde Hautgewebe ins Visier genommen, in dem es mehr Immunzellen gibt.

Darüber hinaus z [Function I]Das Forschungsteam verwendete einen Jet-Injektor, der die Abgabe von mRNA an Hautzellen mithilfe der durch den Strahlfluss verursachten physikalischen Belastung erleichtert. In einer Studie eines Journalisten verbesserte Jet Injector die Effizienz der mRNA-Verabreichung um mehr als das Hundertfache im Vergleich zur herkömmlichen Nadel- und Spritzeninjektion. Darüber hinaus blieb die mRNA an der Injektionsstelle, ohne dass eine systemische Leckage erkennbar war.

Andererseits wanderten mRNA-beladene LNPs (mRNAs, die in eine Lipidhülle eingewickelt sind) nach intradermaler Verabreichung in die Leber, die Milz und andere systemische Organe und verursachten dort Entzündungen. Darüber hinaus war die Entzündung an der Injektionsstelle bei unserer Methode sehr gering, wohingegen in eine Lipidhülle eingewickelte mRNA eine entzündliche Zellinfiltration und Gewebenekrose induzierte.

Als nächstes demonstrierte das Forscherteam zunächst die Impffähigkeit nackter mRNA anhand eines Modellantigens. Der Jet-Injektor verbesserte die Effizienz der Antikörperproduktion deutlich auf ein Niveau, das mit dem von lipidumhüllter mRNA bei maximal tolerierbaren Dosen vergleichbar ist.

Diese Antikörper bekämpfen Viren im Körper und verhindern so Infektionen, können infizierte Zellen jedoch nicht beseitigen. Andererseits eliminiert die zelluläre Immunität diese erkrankten Zellen und spielt somit eine entscheidende Rolle bei der Vorbeugung schwerer Krankheiten. Interessanterweise erhöht der nackte mRNA-Impfstoff effektiv die Anzahl der Immunozyten, wie z. B. CD4-positive T-Zellen und CD8-positive T-Zellen.

Als nächstes führte das Forschungsteam Virus-Challenge-Experimente nach nackter mRNA-Impfung durch, die auf das Spike-Protein des SARS-CoV-2-Virus abzielten. Die Impfung reduzierte die Virusmenge in der Lunge deutlich und schwächte die Lungenentzündung im Vergleich zu einer ungeimpften Kontrollgruppe ab. Dieser Impfstoff verschaffte Cynomolgus-Affen eine Impfstoffwirksamkeit, die mit der von Mäusen vergleichbar war, ohne nennenswerte Nebenwirkungen.

Die vorliegende Studie umfasst auch mechanistische Analysen. Betreffend [Function II]Der nackte mRNA-Impfstoff verblieb an der Injektionsstelle und wanderte nicht in die Lymphknoten. Andererseits wanderten Antigen-präsentierende Zellen, die mRNA an der Injektionsstelle aufnahmen, in die Lymphknoten, was zur Wirksamkeit der Impfung beitragen könnte.

Tatsächlich löste der Impfstoff eine Reifung des Lymphknotens in der Nähe der Injektionsstelle aus. Für [Function III]Der Jet-Injektor verursachte eine vorübergehende Entzündung an der Injektionsstelle und rekrutierte Lymphozyten. Die Injektion nackter mRNA mit einer Nadel und einer Spritze löste keine solche Entzündungsreaktion aus. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Immunstimulation durch Jet Injector als physikalisches Adjuvans zur Verbesserung der Impfwirksamkeit wirken könnte. Die beobachteten lokalen Entzündungsreaktionen verschwanden innerhalb weniger Tage.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der nackte mRNA-Impfstoff systemische Nebenwirkungen reduziert, ein Problem, das mit der von einer Lipidhülle umhüllten mRNA zusammenhängt, und eine ausreichende Immunität zum Schutz vor Infektionskrankheiten induziert. Dies ist ein weltweiter Durchbruch bei der Prävention von Infektionskrankheiten allein durch mRNA. In der Praxis könnte dieser Impfstoff zu einer Plattform werden, die wiederholte Dosen mit geringfügigen Nebenwirkungen ermöglicht. Weitere Studien sind derzeit im Gange, mit Blick auf eine für 2026 geplante klinische Studie.