Eine Behandlung für eine äußerst seltene Krankheit, Progerie, könnte in Sicht sein. Diese Krankheit beschleunigt das Altern von Kindern und verkürzt ihre Lebenserwartung erheblich. Doch bis vor Kurzem gab es keine wirksame Behandlung.
Heute arbeitet eine kleine Gruppe von Akademikern und Regierungswissenschaftlern, darunter Dr. Francis Collins, ehemaliger Direktor der National Institutes of Health, ohne Hoffnung auf finanziellen Gewinn daran, Progerie durch eine innovative Gen-Editing-Technik zu stoppen.
Wenn die Genbearbeitung die Progerie wirksam verlangsamt oder stoppt, könnte die Methode auch bei der Behandlung anderer seltener genetischer Krankheiten helfen, für die es keine Behandlung oder Heilung gibt und die, wie Progerie, bei Pharmaunternehmen wenig Aufmerksamkeit erregt haben.
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Nach einem Vierteljahrhundert der Forschung wendet sich die Gruppe an Hersteller und plant, die Genehmigung der Aufsichtsbehörden für eine klinische Studie zur Progeria-Genbearbeitung einzuholen.
Das Projekt „hat Vorteile, aber auch Risiken“, sagte Dr. Kiran Musunuru, ein Gen-Editing-Forscher an der University of Pennsylvania, der auch ein Gen-Editing-Unternehmen berät. Er warnte davor, dass die Bearbeitung bei Mäusen zwar gut funktionierte, es jedoch keine Garantie dafür gibt, dass sie bei menschlichen Patienten funktioniert.
Collins interessierte sich für Progerie während seiner Ausbildung in medizinischer Genetik an der Yale University im Jahr 1982, fast drei Jahrzehnte bevor er zum Leiter des NIH ernannt wurde. Eines Tages sah er eine neue Patientin, Meg Casey. Sie war weniger als 1,20 Meter groß, unter ihrer Perücke kahl und hatte Falten wie eine ältere Frau. Sie war erst etwa zwanzig Jahre alt.
Sie litt an Progerie.
Collins war sowohl traurig als auch emotional. Über diese Krankheit, von der nur einer von 18 bis 20 Millionen Menschen betroffen ist, war fast nichts bekannt. Nach Angaben der Progeria Research Foundation leben in den USA nur noch 18 Patienten. Während Casey und andere das 20. Lebensjahr erreichten, werden Menschen mit dieser Krankheit oft 14 oder 15 Jahre alt und viele sterben an Herzinfarkten oder Schlaganfällen.
„Ich dachte: ‚Mein Gott, daran sollte jemand arbeiten‘“, erinnert sich Collins. „Dann bin ich weitergezogen. »
Neunzehn Jahre später war Collins, der damals ein Bundesprojekt zur Kartierung des menschlichen Genoms leitete, auf einer Party, als Dr. Scott Berns, ein pädiatrischer Notarzt, auf ihn zukam. Er erzählte ihr, dass ihr kleiner Sohn Sam eine tödliche Krankheit hatte.
„Ich weiß nicht, ob Sie davon gehört haben“, sagte Berns. „Das nennt man Progerie. »
„Ich weiß etwas mehr darüber“, antwortete Collins.
Er erinnerte sich an Casey.
Collins lud Berns, seine Frau, den pädiatrischen Assistenzarzt Dr. Leslie Gordon und den vierjährigen Sam zu sich nach Hause ein. Collins erzählte Sams Eltern von der Krankheit und spielte mit dem Jungen Frisbee. Sam wurde 17 Jahre alt.
Gordon sagte Collins, sie mache sich keine Illusionen darüber, dass die Krankheit eine Kuriosität sei, aber aufgrund ihrer Seltenheit keine Forschungspriorität sei. Deshalb gründete sie zusammen mit Berns und ihrer Schwester Audrey, einer Anwältin, die Progeria Research Foundation, um vielversprechende Studien zu unterstützen.
„Es gab nichts anderes“, sagte sie.
Collins war inspiriert. Obwohl er Administrator am NIH war, verfügte er auch über ein kleines Labor und konnte studieren, was immer er wollte. Er beschloss, die Progerie in Angriff zu nehmen.
Doch es dauerte Jahre und der Beginn einer neuen Ära der Molekularmedizin mit Fortschritten in der Genbearbeitung, bis die Aussicht auf eine Heilung von Progerie möglich schien.
Neue Arten der Genbearbeitung seien „möglicherweise die Antwort auf einen Traum, den wir alle wahr werden sehen wollen“, sagte Collins. „Es gibt etwa 7.000 genetisch bedingte Krankheiten, bei denen wir die Mutation kennen. »
85 % dieser genetisch bedingten Krankheiten sind äußerst selten und betreffen weniger als einen von einer Million Menschen.
Und von diesen, sagte Collins, „werden nur ein paar Hundert behandelt.“
Der einfache Teil
Collins begann damit, einem neuen Postdoktoranden in seinem Labor eine Mission zu geben: die Ursache der Progerie zu finden.
„Lass es uns ein Jahr Zeit lassen“, sagte er zu ihr.
Dies erwies sich als der einfache Teil. Die Forscherin Maria Eriksson brauchte nur wenige Monate, um einen einzigen Buchstaben der drei Milliarden Einzelbuchstaben – jeweils ein G, ein A, ein C und ein T – zu verändern, aus denen die menschliche DNA besteht. An einer bestimmten Stelle in einem Gen namens Lamin A wird einer dieser Buchstaben durch einen anderen ersetzt. Das Ergebnis ist die Produktion eines toxischen Proteins, Progerin, das das Gerüst zerstört, das den Zellkern in seiner richtigen Form hält.
Eriksson, Collins und ihre Kollegen veröffentlichten 2003 einen Artikel, in dem sie diese Entdeckung erklärten.
Eine Lamin-A-Mutation tritt in einem Sperma oder einer Eizelle vor der Befruchtung auf. Es ist nur eine Wendung des Schicksals.
Bei fehlerhaftem Progerin beginnen sich die Zellen nach einigen Teilungen zu verschlechtern und ihr Aussehen wird immer ungewöhnlicher. Schließlich löst die Verschlechterung ein Selbstzerstörungssignal in den Zellen aus.
Der nächste Forschungsschritt bestand darin, die Lamin-A-Mutation in Mäuse einzuführen. Wie bei Menschen mit der Krankheit alterten die Tiere schnell, entwickelten Herzerkrankungen, hatten faltige Haut und verloren Haare. Und sie starben jung.
Doch erst mit dem Aufkommen von CRISPR, einer DNA-Schneidtechnologie, im Jahr 2012 kam die kleine Forschungsgruppe auf die Idee, eine mutige neue Behandlung zu entwickeln. CRISPR kann DNA schneiden und ein Gen ausschalten. Aber es war alles andere als ideal: Was wirklich benötigt wurde, war etwas, das ein Gen reparieren konnte.
Die Lösung wurde 2017 im Labor von David Liu, Professor in Harvard und Direktor des Merkin Institute for Transformative Technologies in Healthcare, geboren. Seine Gruppe erfand ein Gen-Editierungssystem, das wie ein Bleistift an der Stelle einer Mutation agiert und mithilfe eines Enzyms einen der Buchstaben in der DNA – Adenin oder A – löscht und ein Guanin oder G schreibt. Genau das ist es erforderlich, um die Progerie-Mutation zu korrigieren.
Dieses geneditierende Enzym kommt in der Natur nicht vor. Nicole Gaudelli, die damals als Postdoktorandin in Lius Labor tätig war, stellte noch eines her, indem sie ein „Überleben des Stärkeren“-Experiment nutzte: Gaudelli zwang die Bakterien, das Enzym zu produzieren oder zu sterben. (Liu ist Mitbegründer mehrerer Gen-Editing-Unternehmen, die auf die Behandlung häufiger auftretender Krankheiten abzielen.)
Liu nannte das von seiner Gruppe erfundene System „Base Editing“, weil es die Buchstaben oder Basen, aus denen die DNA besteht, direkt verändert.
In einem Test versuchte Luke Koblan, ein Doktorand, der in Lius Labor arbeitete, die Progeria-Mutation in in Petrischalen gezüchteten Patientenzellen zu beheben. Sein Experiment war ein Erfolg.
Liu war begeistert. Er hatte Dokumentarfilme über Progerie gesehen und die Patienten hatten sein Herz berührt.
Im Jahr 2018 wurde Liu eingeladen, ein Seminar am NIH zu halten. Er wusste, dass Collins im Publikum sein würde, also fügte er ein paar Folien über die grundlegende Bearbeitung von Zellen von Progeriepatienten hinzu.
Collins war fasziniert. Er rief Gordon an, um ihm zu erzählen, was er gehört hatte.
„Es war wie ein Blitz“, sagte Gordon.
Hier gibt es endlich echte Hoffnung.
„Ich dachte: ‚Oh mein Gott, lass es uns tun‘“, erinnert sich Collins.
Der schwierige Teil
NIH-Forscher versuchten zunächst, die Gesundheit von Mäusen mit Progerie zu verbessern. Sie begannen mit einer einfachen Einführung des Basiseditors.
Die in einem Papier aus dem Jahr 2021 dokumentierten Ergebnisse übertrafen ihre vorsichtigen Hoffnungen bei weitem. Fast alle Schäden an den großen Herzarterien, ein Kennzeichen der Krankheit, wurden rückgängig gemacht. Die Mäuse schienen gesund zu sein. Sie behielten ihre Haare. Und sie lebten bei Mäusen bis ins hohe Alter – etwa 510 Tage –, anstatt nach 215 Tagen an Progerie zu sterben.
Um die Herstellung zu rationalisieren und mögliche Nebenwirkungen der Verabreichungsmethode zu minimieren, musste Lius Gruppe die Größe des Geneditors reduzieren, der zu groß war, um ihn in einem einzelnen molekularen Träger an Zellen zu liefern. Dies war eine schwierige Aufgabe, da selbst das ursprüngliche DNA-schneidende CRISPR-Scherensystem aus der Natur nicht in einen einzelnen Abgabemechanismus dieser Art passt.
Sobald die Schrumpfung erreicht war, mussten die Forscher das neue Gen-Editing-Enzym an Mäusen testen und sehen, ob die Editierung noch funktionierte.
Sie führen nun ein längeres Experiment durch, um zu sehen, ob die Mäuse ein hohes Alter erreichen.
In der Zwischenzeit erwägen Forscher die nächsten Schritte, um mit ihren Innovationen Kinder mit Progerie zu heilen. Das Team trifft sich jeden Montag um 16 Uhr auf Zoom.
Ihr Ziel ist es, von der Food and Drug Administration die Genehmigung für den Start einer klinischen Studie zu erhalten.
Ein wichtiger Schritt wird darin bestehen, einen Produktionspartner zu finden, der den Basiseditor für den Einsatz am Menschen herstellt.
„Wir wollen diesen Prozess in zwei Jahren oder weniger beginnen“, sagte Collins.
Was ist, wenn es funktioniert? Was wäre, wenn die Bearbeitung von Progerie-Genen dazu beitragen würde, den Weg für Tausende anderer unbehandelter genetischer Krankheiten zu ebnen?
„Also wow“, sagte Collins.
ca. 2024 The New York Times Company