Ein vielversprechender Phagencocktail gegen arzneimittelresistente Bakterien

Forscher haben eine neue Kampftaktik zur Bekämpfung arzneimittelresistenter bakterieller Infektionen entwickelt. Ihre Strategie besteht darin, Sammlungen von Bakteriophagen zu nutzen, Viren, die auf natürliche Weise Bakterien angreifen. In einer neuen Studie haben Forscher der Pritzker School of Molecular Engineering (PME) der University of Chicago und der UChicago Medicine gezeigt, dass eine Mischung dieser Phagen antibiotikaresistente Klebsiella pneumoniae-Infektionen bei Mäusen erfolgreich behandeln kann.

Gleichzeitig zeigte die Arbeit des Teams, wie komplex die Interaktionen zwischen Phagen und Bakterien sein können; Viren, von denen angenommen wird, dass sie in isolierten Kulturschalen am wirksamsten sind, haben bei Tieren nicht immer gewirkt. Darüber hinaus können sich Phagen und Bakterien im Laufe der Zeit weiterentwickeln: In einigen Fällen haben sich Phagen so entwickelt, dass sie Bakterien wirksamer abtöten, während in anderen Fällen Klebsiella eine Resistenz gegen die Phagen entwickelt hat.

„Wir glauben immer noch, dass Phagen ein unglaublich vielversprechender Ansatz zur Behandlung arzneimittelresistenter Bakterien wie Klebsiella sind“, sagte Mark Mimee, Assistenzprofessor für Molekulartechnik und leitender Autor der neuen Arbeit, veröffentlicht in Zellulärer Wirt und Mikrobe. „Aber Phagen sind wie ein lebendes und sich ständig weiterentwickelndes Antibiotikum, was ihnen eine große Komplexität verleiht.“

Klebsiella pneumoniae ist ein häufiges Bakterium, das im menschlichen Darm vorkommt und dort kaum Schaden anrichtet. Wenn Bakterien jedoch an andere Stellen im Körper gelangen, beispielsweise in offene Wunden, in die Lunge, in den Blutkreislauf oder in die Harnwege, können sie schwerwiegendere Infektionen verursachen. K. pneumoniae wird häufig in Krankenhäusern verbreitet, und arzneimittelresistente Stämme sind weit verbreitet.

„In meiner Klinik sehe ich Patienten mit wiederkehrenden Harnwegsinfektionen, die durch Klebsiella verursacht werden“, sagt die Urogynäkologin Sandra Valaitis, MD, von UChicago Medicine, Mitautorin der neuen Arbeit. „Oft entwickeln diese Bakterienstämme eine Resistenz gegen orale Antibiotika, sodass Patienten weniger Möglichkeiten haben, die Infektion zu heilen. Wir brauchen dringend neue Wege zur Behandlung dieser Bakterien.“

Seit mehr als einem Jahrhundert sind Phagen als natürliche Feinde von Bakterien bekannt und werden auf ihr Potenzial zur Behandlung von Infektionen untersucht. Allerdings sind Phagen im Allgemeinen sehr spezifisch für eine bestimmte Bakterienart, und es ist schwierig, diese Übereinstimmungen vorherzusagen.

In dieser neuen Forschung analysierte Ella Rotman, eine Wissenschaftlerin im Mimee Lab, Abwasser, um Phagen zu isolieren, die 27 verschiedene Klebsiella-Stämme wirksam abtöten könnten, darunter 14 neu isolierte von Patienten an der University of Chicago. Das Team identifizierte mehrere Dutzend Phagen, die in der Lage sind, zumindest bestimmte Klebsiella-Stämme abzutöten. Als nächstes analysierten die Forscher, welche genetischen Faktoren in den Bakterien sie am anfälligsten für die Abtötung oder Schwächung durch jeden dieser Phagen machten.

Basierend auf dieser Analyse entwickelten Rotman und seine Kollegen eine Mischung aus fünf Phagen, die jeweils auf unterschiedliche Bestandteile der Bakterien abzielen. Sowohl in Kulturschalen als auch bei Mäusen machte dieser Phagencocktail antibiotikaresistente Klebsiella-Bakterien anfälliger für Angriffe des Immunsystems und in einigen Fällen auch anfälliger für eine Antibiotikabehandlung. In anderen Fällen wurden die Bakterien jedoch nach der Behandlung resistenter gegen Antibiotika.

„Es ist eines dieser Dinge, bei denen die Biologie oft nicht so funktioniert, wie man es möchte“, sagt Mimee. „Aber es gibt uns die Möglichkeit, die detaillierte Dynamik zwischen Phagen und Bakterien zu untersuchen.“

Indem die Forscher die Phagenmischung einer Reihe isolierter Klebsiella-Bakterien aussetzten, gaben sie dem Phagen die Möglichkeit, sich weiterzuentwickeln. Dies verbesserte die Fähigkeit des Cocktails, Klebsiella abzutöten. Bei Mäusen tötete oder schwächte die Mischung Klebsiella wirksam. Die Forscher beobachteten eine Koevolution zwischen den Bakterien und den Phagen im Darm der Maus, wo sich Klebsiella entwickelte, um dem Phagenangriff zu entkommen, und der Phagen konterte, um die manipulierten Bakterien besser zu infizieren.

Mimees Laborgruppe setzt ihre Experimente fort, um besser zu verstehen, wie verschiedene Phagen- und Bakterienpaare miteinander interagieren und wie die Anwesenheit anderer Phagen und Bakterien, die natürlicherweise im menschlichen Körper vorkommen, dies beeinflusst. Gleichzeitig beantragen sie gemeinsam mit Valaitis die Genehmigung der Food and Drug Administration (FDA) für eine kleine klinische Studie, in der die Phagenmischung bei Patienten mit Harnwegsinfektionen getestet wird.

„Diese Forschung ist ein positiver Schritt in dem Versuch, die Komplexität von Phagen zu verstehen und sie der Klinik näher zu bringen“, sagt Mimee.