Bakterien kodieren Gene, die außerhalb ihres Genoms verborgen sind; und wir?

Seit der ersten Entschlüsselung des genetischen Codes in den 1960er Jahren wirken unsere Gene wie ein offenes Buch. Indem wir unsere Chromosomen als lineare Buchstabenfolgen lesen und entschlüsseln, wie Sätze in einem Roman, können wir die Gene in unserem Genom identifizieren und verstehen, warum sich Veränderungen im Code eines Gens auf die Gesundheit auswirken.

Es wurde angenommen, dass diese lineare Lebensregel alle Lebensformen regelt, vom Menschen bis zu Bakterien.

Eine neue Studie von Columbia-Forschern zeigt jedoch, dass Bakterien diese Regel brechen und frei schwebende, kurzlebige Gene erzeugen können, was die Möglichkeit erhöht, dass ähnliche Gene außerhalb unseres eigenen Genoms existieren.

„Diese Entdeckung widerlegt die Vorstellung, dass das Chromosom über den vollständigen Satz an Anweisungen verfügt, die Zellen zur Produktion von Proteinen verwenden“, sagt Samuel Sternberg, außerordentlicher Professor für Biochemie und Molekularbiologie am Vagelos College of Physicians and Surgeons, der die Forschung zusammen mit Stephen Tang leitete , ein MD/Doktorand an der School of Medicine.

„Wir wissen jetzt, dass es zumindest bei Bakterien möglicherweise andere nicht konservierte Anweisungen im Genom gibt, die dennoch für das Überleben der Zelle unerlässlich sind. »

Die Arbeit wird in der Zeitschrift veröffentlicht Wissenschaft.

„Erstaunliche“ und „außerirdische Biologie“

Die wissenschaftliche Reaktion hatte bereits vor einigen Monaten für Schlagzeilen gesorgt, als der Artikel erstmals in Vorveröffentlichungsform veröffentlicht wurde. Natur In einem Nachrichtenartikel nannten Wissenschaftler die Entdeckung „außerirdische Biologie“, „erstaunlich“ und „schockierend“.

„Es hat uns mehrmals ungläubig gemacht“, sagt Tang, „und wir wechselten von Zweifel zu Erstaunen, als der Mechanismus nach und nach zum Vorschein kam. »

Bakterien und ihre Viren befinden sich seit Jahrhunderten in einem Kampf. Die Viren versuchen, ihre DNA in das Bakteriengenom einzuschleusen, und die Bakterien entwickeln clevere Methoden (z. B. CRISPR), um sich zu verteidigen. Viele bakterielle Abwehrmechanismen sind noch unerforscht, könnten aber zu neuen Werkzeugen zur Genombearbeitung führen.

Das bakterielle Abwehrsystem, das Sternberg und Tang erforschen wollten, ist seltsam: Es umfasst ein RNA-Fragment mit unbekannter Funktion und eine Reverse Transkriptase, ein Enzym, das DNA aus einer RNA-Matrize synthetisiert. Die häufigsten Abwehrsysteme in Bakterien schneiden oder bauen eindringende virale DNA ab, „deshalb waren wir verwirrt über die Idee, das Genom durch DNA-Synthese zu verteidigen“, sagt Tang.

Schwebende Gene

Um zu verstehen, wie diese Abwehr funktioniert, entwickelte Tang zunächst eine neue Technik zur Identifizierung der durch Reverse Transkriptase produzierten DNA. Die von ihm entdeckte DNA war lang, aber repetitiv und enthielt mehrere Kopien einer kurzen Sequenz innerhalb des RNA-Moleküls des Abwehrsystems.

Dann erkannte er, dass sich dieser Teil des RNA-Moleküls zu einer Schleife faltet und dass die Reverse Transkriptase die Schleife mehrmals durchläuft, um die repetitive DNA zu erzeugen.

„Es ist, als würde man ein Buch fotokopieren, aber der Kopierer beginnt immer wieder, dieselbe Seite zu reproduzieren“, sagt Sternberg.

Die Forscher dachten zunächst, dass möglicherweise ein Problem in ihren Experimenten vorlag oder dass das Enzym einen Fehler machte und die von ihm erzeugte DNA bedeutungslos war.

„Damals führte Stephen eine geniale Forschung durch und entdeckte, dass das DNA-Molekül ein voll funktionsfähiges, frei schwebendes, vorübergehendes Gen ist“, sagt Sternberg.

Forscher fanden heraus, dass das von diesem Gen kodierte Protein ein wesentlicher Bestandteil des antiviralen Abwehrsystems der Bakterien ist. Eine Virusinfektion löst die Produktion des Proteins (von Forschern Neo genannt) aus, das verhindert, dass sich das Virus repliziert und benachbarte Zellen infiziert.

Extrachromosomale Gene beim Menschen?

Wenn ähnliche Gene frei in den Zellen höherer Organismen entdeckt würden, „wäre das eine wirklich bahnbrechende Entdeckung“, sagt Sternberg. „Es könnte Gene oder DNA-Sequenzen geben, die in keinem der 23 menschlichen Chromosomen vorkommen. Vielleicht werden sie nur in bestimmten Umgebungen, in bestimmten Entwicklungs- oder genetischen Kontexten produziert, und dennoch liefern sie wesentliche Kodierungsinformationen, auf die wir für unsere normale Physiologie angewiesen sind. »

Das Labor nutzt nun Tangs Methoden, um nach menschlichen extrachromosomalen Genen zu suchen, die durch Reverse Transkriptasen produziert werden.

Es gibt Tausende von Reverse-Transkriptase-Genen im menschlichen Genom, und viele von ihnen haben Funktionen, die noch unbekannt sind. „Es gibt eine wichtige Lücke zu schließen, die weitere interessante biologische Aspekte offenbaren könnte“, sagt Sternberg.

Quelle zur Genbearbeitung

Obwohl sich Gentherapien, die sich die CRISPR-Bearbeitung zunutze machen, in klinischen Studien befinden (und letztes Jahr wurde eine für die Behandlung der Sichelzellenanämie zugelassen), ist CRISPR nicht die perfekte Technologie.

Neue Techniken, die CRISPR und Reverse Transkriptase kombinieren, geben Genomingenieuren mehr Möglichkeiten. „Reverse Transkriptase ermöglicht es Ihnen, neue Informationen an Stellen zu schreiben, die CRISPR schneidet, was CRISPR allein nicht kann“, sagt Tang, „aber jeder verwendet dieselbe Reverse Transkriptase, die vor Jahrzehnten entdeckt wurde.“ »

Die Reverse Transkriptase hinter Neo verfügt über einige Eigenschaften, die sie zu einer besseren Option für die Genombearbeitung im Labor und für die Entwicklung neuer Gentherapien machen könnten. Und es gibt noch mysteriösere Reverse Transkriptasen in Bakterien, die darauf warten, erforscht zu werden.

„Wir glauben, dass Bakterien über einen Schatz an Reversen Transkriptasen verfügen könnten, die günstige Ausgangspunkte für neue Technologien bieten könnten, sobald wir verstehen, wie sie funktionieren“, sagt Sternberg.