Der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2024 geht an Victor Ambros und Gary Ruvkun für ihre Entdeckung von microRNAs, winzigen biologischen Molekülen, die den Zellen in Ihrem Körper sagen, welcher Zelltyp sie sein sollen, indem sie bestimmte Gene ein- und ausschalten.
Der Conversation Weekly-Podcast hat sich mit Victor Ambros aus seinem Labor an der UMass Chan School of Medicine zusammengesetzt, um mehr über die mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Forschung und die nächsten Schritte zu erfahren. Nachfolgend finden Sie bearbeitete Auszüge aus dem Podcast.
Wie haben Sie angefangen, über diese grundlegende Frage nachzudenken, die im Mittelpunkt der microRNA-Entdeckung steht, nämlich wie Zellen Anweisungen erhalten, das zu tun, was sie tun?
Der Artikel, der diese Entdeckung beschreibt, wurde 1993 veröffentlicht. In den späten 1980er Jahren arbeiteten wir auf dem Gebiet der Entwicklungsbiologie und studierten C. elegans als Modellorganismus für die Tierentwicklung. Wir verwendeten genetische Ansätze, bei denen Mutationen, die Entwicklungsstörungen verursachten, anschließend verfolgt wurden, um zu verstehen, was das mutierte Gen und was das Genprodukt war.
Es war allgemein bekannt, dass Proteine bei der Differenzierung und Teilung von Zellen Veränderungen in der Genexpression hervorrufen können.
Wir suchten nicht nach der Beteiligung unerwarteter molekularer Mechanismen. Die Tatsache, dass die microRNA das Produkt dieses Gens war, das dieses andere Gen in diesem Zusammenhang regulierte, war eine völlige Überraschung.
Es gab keinen Grund zu der Annahme, dass es solche Regulatoren der Genexpression geben sollte. Dies ist eines dieser Beispiele, bei denen von Ihnen erwartet wird, dass Sie mehr Komplexität und Nuancen über die Mechaniken entdecken, die wir bereits kennen.
Aber manchmal passieren Überraschungen, und tatsächlich passieren Überraschungen vielleicht überraschend oft.
Diese C. elegans Würmer, Nematoden, gibt es etwas an ihnen, das es einfacher macht, mit ihrem genetischen Material zu arbeiten? Warum sind sie für diese Art von Wissenschaft so wichtig?
C. elegans wurde als experimenteller Organismus entwickelt, den Menschen leicht nutzen konnten, um zunächst Mutanten zu identifizieren und dann die Entwicklung zu untersuchen.
Es enthält nur etwa tausend Zellen, und alle diese Zellen sind im lebenden Tier unter dem Mikroskop leicht zu erkennen. Dennoch enthält es alle für alle Tiere wichtigen Teile: Darm, Haut, Muskeln, Gehirn, Sinnessysteme und komplexe Verhaltensweisen. Es ist also ein ziemlich erstaunliches System, um Entwicklungsprozesse und -mechanismen auf der Ebene einzelner Zellen zu untersuchen und zu untersuchen, was diese Zellen tun, wenn sie sich während der Entwicklung teilen und differenzieren.
Hören Sie Victor Ambros im Podcast „The Conversation Weekly“.
Du hast das gesehen Leinen-4 beschämt. Was war Ihre überraschende Entdeckung, die zu diesem Nobelpreis geführt hat?
In unserem Labor arbeiteten Rosalind Lee und Rhonda Feinbaum mehrere Jahre an diesem Projekt. Es ist ein sehr arbeitsintensiver Prozess, ein Gen zu finden.
Und wir mussten uns nur auf eine Mutation verlassen, um uns nach und nach auf die DNA-Sequenz zu konzentrieren, die das Gen enthält. Die Überraschungen begannen sich zu zeigen, als wir entdeckten, dass die DNA-Stücke, die ausreichten, um die Funktion dieses Gens zu verleihen und einen Mutanten zu retten, wirklich klein waren, nur 800 Basenpaare.
Das deutet also darauf hin, dass das Gen klein ist, sodass das Produkt dieses Gens ziemlich klein sein wird. Und dann arbeitete Rosalind daran, die Sequenz weiter zu reduzieren und potenzielle proteinkodierende Sequenzen in diesem kleinen DNA-Stück zu mutieren. Durch einen Eliminierungsprozess zeigte sie schließlich, dass von diesem Gen kein Protein exprimiert werden konnte.
Und gleichzeitig haben wir dieses sehr kleine Transkript von nur 22 Nukleotiden identifiziert. Ich würde also sagen, dass es wahrscheinlich einen Zeitraum von ein oder zwei Wochen gab, in dem diese Erkenntnisse dämmerten und wir wussten, dass wir etwas Neues hatten.
Sie haben Rosalind erwähnt, sie ist Ihre Frau.
Ja, wir sind seit 1976 zusammen. Und wir haben Mitte der 80er Jahre angefangen, zusammenzuarbeiten. Und so arbeiten wir auch heute noch zusammen.
Und sie war die Erstautorin dieses Artikels.
Das ist richtig. Es ist schwer auszudrücken, wie wunderbar es ist, eine solche Bestätigung für unsere gemeinsame Arbeit zu erhalten. Es ist einfach unbezahlbar.
Als ob es für sie auch ein Nobelpreis wäre?
Ja, jeder Nobelpreis unterliegt dieser offensichtlichen Beschränkung der Anzahl der Personen, an die er verliehen wird. Aber dahinter stehen natürlich die Menschen, die im Labor gearbeitet haben – die Teams, die die Entdeckungen tatsächlich gemacht haben, sind manchmal überraschend zahlreich. In diesem Fall zwei Personen in meinem Labor und mehrere Personen in Gary Ruvkuns Labor.
In gewisser Weise sind sie wirklich die Helden dahinter. Unsere Aufgabe – meine und die von Gary – besteht darin, Vertreter dieses gesamten wissenschaftlichen Unternehmens zu sein, das so sehr von Teams, von der Zusammenarbeit, vom Brainstorming mit mehreren Personen, von der Kommunikation von Ideen und wichtigen Daten abhängt, wissen Sie, das ist alles Teil des Prozesses untermauert den Erfolg der Wissenschaft.
Haben Sie in dieser ersten Woche der Entdeckungen vorhergesehen, dass dies ein so wichtiger Schritt für unser Verständnis der Gene sein könnte?
Bis weitere Beispiele für etwas Neues gefunden werden, ist es sehr schwierig zu sagen, wie besonders dieses spezielle Phänomen sein könnte.
Wir sind uns immer bewusst, dass Evolution unglaublich innovativ ist. Und so könnte es sein, dass sich diese bestimmte kleine RNA mit dieser mRNA paart Leinen-14 Gen und stoppt die Produktion des Proteins Leinen-14 Messenger-RNA, das könnte eine besondere evolutionäre Innovation sein.
Die zweite microRNA wurde 1999 im Labor von Gary Ruvkun identifiziert. Es dauerte also gut sechs Jahre, bis die zweite entdeckt wurde, ebenfalls in C. elegans. Tatsächlich kam die entscheidende Entdeckung, als Ruvkun das zeigte lass 7die andere microRNA war tatsächlich in ihrer Sequenz bei allen bilateralen Tieren perfekt konserviert. Das bedeutete also lass 7 MicroRNAs gibt es schon seit 500 Millionen Jahren?
Für das Fachgebiet war also sofort klar, dass es noch andere microRNAs geben musste – es war nicht nur eine C. elegans Ding. Es muss noch andere geben, und das stellte sich bald heraus.
Sie und Gary Ruvkun waren beide Postdoktoranden am MIT, aber als Sie Ihre jeweiligen Entdeckungen machten, hatten Sie beide Ihre eigenen Labore eingerichtet. Würden Sie sagen, dass es sich um konkurrierende Labore in derselben Stadt handelt?
Nein, ich würde sie auf keinen Fall als Konkurrenzlabore bezeichnen. Wir haben als Postdoktoranden gemeinsam an diesem Entwicklungs-Timing-Problem im Labor von Bob Horvitz gearbeitet.
Wir haben die Arbeit einfach informell aufgeteilt. Es wurde davon ausgegangen, dass sich das Ambros-Labor darauf konzentrieren würde Leinen-4 Gen, und das Ruvkun-Labor wird sich darauf konzentrieren Leinen-14und wir rechneten damit, dass wir irgendwann zusammenkommen und Informationen über das, was wir gelernt hatten, austauschen und sehen würden, ob wir zu einer Synthese gelangen könnten.
Das war der informelle Plan. Es war nicht wirklich eine Zusammenarbeit. Es war sicherlich keine Rivalität. Die Idee war, dass wir die Arbeit aufteilen und dann kommunizieren, wenn der richtige Zeitpunkt gekommen ist. In dieser Gemeinschaft gab es eine Erwartung, dies zu tun C. elegans Forschern, dass Sie Ihre Daten frei teilen müssen.
Ihr Labor arbeitet immer noch an microRNAs. Was untersuchen Sie? Welche Fragen haben Sie noch?
Was ich sehr interessant finde, ist ein Projekt, bei dem wir mit einem Kliniker, einem Genetiker, der sich mit geistiger Behinderung befasst, zusammengearbeitet haben. Sie hatte herausgefunden, dass ihre Patienten, Kinder mit geistiger Behinderung, in einigen Familien eine Mutation trugen, die keiner ihrer Eltern hatte – eine spontane Mutation – in dem Protein, das mit microRNAs beim Menschen assoziiert ist, dem sogenannten Argonautenprotein.
Jedes unserer Genome enthält vier Argonauten-Gene, die Partner von microRNAs sind. Tatsächlich ist es das Effektorprotein, das von der microRNA zu seinen Ziel-Messenger-RNAs geleitet wird. Dieser Argonaut ist derjenige, der die Regulierungsprozesse durchführt, die ablaufen, sobald er sein Ziel gefunden hat.
Es wurden diese sogenannten Argonauten-Syndrome entdeckt, bei denen es bei Argonauten zu Mutationen kommt, Punktmutationen, bei denen sich eine einzelne Aminosäure in eine andere Aminosäure verwandelt. Sie haben eine sehr tiefe und weitreichende Wirkung auf die Entwicklung des Einzelnen.
Und so haben unser Labor und andere Labore in Zusammenarbeit mit diesen Genetikern diese Mutationen entnommen, die uns im Wesentlichen vom Patienten geschenkt wurden. Und dann führen wir diese Mutationen in unser System ein, in unserem Fall in C. elegans“Argonaut.
Ich freue mich über die gut organisierte und aktive Partnerschaft zwischen der Argonaute Alliance of Families with Argonaute Syndrome und den Grundlagenwissenschaftlern, die Argonaute erforschen.
Wie kann diese Zusammenarbeit diesen Patienten helfen?
Wir haben herausgefunden, dass das mutierte Protein eine Art Schurken-Argonaute ist. Dies stört im Wesentlichen den normalen Prozess, den diese vier Argonauten normalerweise im Körper ausführen. Und so könnte dieser Schurken-Argonaut im Prinzip aus dem System entfernt werden, indem man versucht, einige der Technologien einzusetzen, die Menschen zur Gen-Stummschaltung oder RNA-Interferenz von Genen entwickeln.
Das ist vielversprechend und ich hoffe, dass die Vorteile für die Patienten in den kommenden Jahren spürbar sein werden.
Dieser Artikel wurde von The Conversation erneut veröffentlicht, einer unabhängigen, gemeinnützigen Nachrichtenorganisation, die Ihnen vertrauenswürdige Fakten und Analysen liefert, die Ihnen helfen, unsere komplexe Welt zu verstehen. Es wurde geschrieben von: Victor Ambros, UMass Chan School of Medicine
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