3D-Formen viraler Proteine ​​offenbaren bisher unbekannte Rollen

Viren sind schwer zu verfolgen. Sie entwickeln sich schnell und entwickeln regelmäßig neue Proteine, die ihnen bei der Infektion ihrer Wirte helfen. Diese schnellen Veränderungen führen dazu, dass Forscher immer noch versuchen, eine Vielzahl viraler Proteine ​​zu verstehen und genau zu verstehen, wie sie die Infektionsfähigkeit von Viren steigern. Dieses Wissen könnte für die Entwicklung neuer oder besserer Behandlungsmethoden für Viren von entscheidender Bedeutung sein.

Jetzt hat ein Team von Wissenschaftlern der Gladstone Institutes und des Innovative Genomics Institute unter der Leitung von Jennifer Doudna, Ph.D., Rechenwerkzeuge genutzt, um die dreidimensionalen Formen von fast 70.000 viralen Proteinen vorherzusagen.

Die Forscher verknüpften die 3D-Formen mit den Strukturen von Proteinen, deren Funktionen bereits bekannt sind. Da die Struktur eines Proteins direkt zu seiner biologischen Funktion beiträgt, liefert ihre Studie neue Informationen über die genaue Rolle dieser weniger bekannten Proteine.

Unter ihren anderen Erkenntnissen, die in der Zeitschrift veröffentlicht wurden NaturForscher haben einen wirksamen Weg für Viren entdeckt, dem Immunsystem zu entgehen. Tatsächlich entdeckten sie, dass Viren, die Bakterien infizieren, und solche, die höhere Organismen, einschließlich Menschen, infizieren, über einen ähnlichen alten Mechanismus verfügen, um der Immunabwehr des Wirts zu entgehen.

„Wenn Viren mit Pandemiepotenzial auftauchen, ist es wichtig zu bestimmen, wie sie mit menschlichen Zellen interagieren“, sagt Doudna, der auch Professor an der University of California in Berkeley und Forscher am Howard Hughes Medical Institute ist. „Unsere neue Studie bietet ein Werkzeug, um vorherzusagen, was diese neu auftretenden Viren bewirken können. »

Reihenfolge versus Form

Um die Funktion eines Proteins zu bestimmen, suchen Forscher in der Regel nach Ähnlichkeiten zwischen seiner spezifischen Sequenz der „konstituierenden“ Aminosäuren und den Aminosäuresequenzen anderer Proteine, deren Funktionen bekannt sind. Da sich Viren jedoch so schnell entwickeln, weisen viele virale Proteine ​​keine nennenswerten Ähnlichkeiten mit bekannten Proteinen auf.

Doch genauso wie unterschiedliche Kombinationen von Bausteinen zum Aufbau sehr ähnlicher Strukturen verwendet werden können, können Proteine ​​mit unterschiedlichen Sequenzen dreidimensionale Formen haben und ähnliche biologische Rollen spielen.

„Wir haben Ähnlichkeiten zwischen Proteinformen als vielversprechende Alternative zur Bestimmung der Funktion viraler Proteine ​​untersucht“, sagt Jason Nomburg, Ph.D., Postdoktorand in Doudnas Labor in Gladstone und Erstautor der Studie. „Wir haben uns gefragt: Was können wir aus Proteinstrukturen lernen, was uns möglicherweise entgeht, wenn wir nur Sequenzen betrachten? »

Um diese Frage zu beantworten, wandte sich das Team an eine Open-Access-Forschungsplattform namens AlphaFold, die die 3D-Form eines Proteins anhand seiner Aminosäuresequenz vorhersagt. Sie verwendeten AlphaFold, um die Form von 67.715 Proteinen von fast 4.500 Virusarten vorherzusagen, die Eukaryoten (Organismen wie Pflanzen, Tiere und Menschen, die DNA im Zellkern enthalten) infizieren. Anschließend verglichen sie mithilfe eines Deep-Learning-Tools die vorhergesagten Strukturen mit denen bekannter Proteine ​​anderer Viren sowie mit nicht-viralen Proteinen von Eukaryoten.

„Dies wäre ohne die jüngsten Fortschritte bei solchen Computerwerkzeugen, die es uns ermöglichen, Proteinstrukturen genau und schnell vorherzusagen und zu vergleichen, nicht möglich gewesen“, sagt Nomburg.

Unerwartete Verbindungen

Das Team fand heraus, dass 38 % der neu vorhergesagten Proteinformen mit bereits bekannten Proteinen übereinstimmten, und fand wichtige Verbindungen zwischen ihnen.

Einige der neu vorhergesagten Strukturen gehören beispielsweise zur Gruppe der „UL43-ähnlichen Proteine“, die in menschlichen Herpesviren vorkommen, darunter auch in denen, die für Mononukleose und Windpocken verantwortlich sind.

„Diese neuen viralen Proteine ​​ähneln auffallend bekannten nicht-viralen Proteinen in Säugetierzellen, die dabei helfen, die Bausteine ​​von DNA und RNA durch Membranen zu transportieren“, sagt Nomburg. „Vor dieser Arbeit wussten wir nicht, dass diese Proteine ​​als Transporter fungieren könnten. »

Das Team fand außerdem Übereinstimmungen zwischen den neu vorhergesagten viralen Proteinstrukturen und den Strukturen anderer viraler Proteine. Vor allem enthüllte die Analyse eine Strategie zur Umgehung der Immunabwehr des Wirts, die von Viren, die Tiere infizieren, und Viren, sogenannten Phagen, die Bakterien infizieren, weit verbreitet ist. Dieser Mechanismus scheint im Laufe der Evolution erhalten geblieben zu sein.

„Wir betreten ein sehr interessantes Gebiet, denn es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die angeborene Immunität in komplexen Organismen, einschließlich des Menschen, vielen Arten der angeborenen Immunität bei Bakterien ähnelt“, sagt Nomburg. „Wir werden diese evolutionären Zusammenhänge genauer untersuchen, denn ein besseres Verständnis darüber, wie unsere Zellen auf Viren reagieren, könnte zu neuen Ansätzen zur Stärkung der antiviralen Abwehr führen.“ »

Inzwischen hat das Team die 70.000 neu vorhergesagten viralen Proteinstrukturen zusammen mit Daten aus ihren neuen Analysen veröffentlicht. Diese Ressourcen könnten anderen Forschern die Möglichkeit bieten, zusätzliche strukturelle Verbindungen zwischen Proteinen zu entdecken, was unser Wissen darüber erweitern würde, wie Viren mit ihren Wirten interagieren.

„Aus Sicht der Krankheitsbekämpfung ist diese Arbeit spannend, weil sie mögliche neue Ansätze für die Entwicklung wirksamer antiviraler Therapien im großen Maßstab aufzeigt“, sagt Doudna. „Zum Beispiel könnte die Entdeckung gemeinsamer, konservierter Mechanismen, mit denen Viren der Immunität entgehen, zur Entwicklung wirksamer antiviraler Medikamente führen, die gegen viele verschiedene Viren gleichzeitig wirksam sind. »